Új PCSK9-gátló klinikai vizsgálata

A PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) egy enzim, amelyet az emberi 1 kromoszómán található PCSK9 gén kódol. Ez az enzim más fehérjéket aktiváló fehérjék, a proprotein konvertáz fehérjék családjának kilencedik tagja, számos szövetben és sejtben expresszálódik. Az enzim fehérjeterméke, a PCSK9 fehérje fiziológiásan csökkenti az LDL-receptorok számát a májsejtek felszínén, tehát a fehérje szintéziséhez szükséges PCSK9 (subtilisin/kexin proprotein-konvertáz) enzim 9-es típusának gátlása az LDL-receptor-denzitás növekedését eredményezi, aminek következtében a májsejtek több LDL-koleszterin-részecskét képesek felvenni, ezért csökken az LDL-koleszterin (LDL-C) koncentrációja a vérben.

A PCSK9-enzim gátló hatóanyag-család első tagja az Európában 2015-ben engedélyezett evolokumab (Repatha, Amgen) volt, később pedig az alirokumab, (Praluent, Sanofi-Aventis) is engedélyt kapott. Mindkét szer kéthetente vagy havonta adandó monoklonális antitest. Az egyelőre csak Európában törzskönyvezett harmadik PCSK9-gátló, az inclisiran (Leqvio, Novartis) kis interferáló RNS, 3 vagy 6 havonta kell adni. PCSK9-hez kötődő monoklonális antitestek is klinikai vizsgálat alatt állnak.

A jelenleg hozzáférhető, hetente, vagy havonta beadandó három injekciós készítménnyel szemben az egyelőre MK-0616 nevű, a Merck cég által fejlesztett – és a Fázis 1 vizsgálatokban ígéretesnek mutatkozó- új hatóanyag tabletta formában kerül gyártásra és elég különleges szabályozási és törzskönyvezési folyamattal néz szembe.

Az összesen 100 beteget tartalmazó két klinikai Fázis I vizsgálatban a plazma PCSK9 szintje több mint 90%-kal csökkent egyetlen tabletta beadása után, az MK-0616-ot 2 hétig tartó napi adagolásakor pedig az LDL-C a sztatin terápiához képest kb. 65%-kal csökkent. A kísérleti szert a részvevők általában jól tolerálták a vizsgált maximális 300 mg-os dózisig – számolt be az eredményekről Dr. Douglas G. Johns (a Merck, Kenilworth, New Jersey vállalat transzlációs orvoslás klinikai igazgatója) az American Heart Association (AHA) 2021-es virtuális tudományos ülésén. Az első humán vizsgálatok szerint az LDL csökkentő MK-0616 „határozottan bíztató” eredményekkel jár a jelenleg hozzáférhető injekciós PCSK9 gátlókhoz képest.

A két vizsgálat közül az egyikbe 60, főleg fehérbőrű 50 év alatti férfi került be: vagy egyetlen adag MK-0616-ot kaptak 10 mg-tól 300 mg-os adagban, vagy placebót. Ezután a résztvevőket külön csoportokba keresztezték („cross-over”), hárman gyógyszert kaptak, egy személy placebót. Az aktív szert kapóknál – dózistól függetlenül – a kiinduláshoz képest 90%-kal csökkent a keringő PCSK9 szintje. Hatan megszakították a vizsgálatot.

A második vizsgálatban 65 évnél fiatalabb 40 fehér felnőtt (13 nőbeteg) szerepelt, akiknél sztatin kezelés mellett az LDL-C értéke 60 mg/dl (1,5516 mmol/l) és 160 mg/dl (4,1376 mmol/l) között volt (középérték 87 mg/dl = 2,24982 mmol/l). A résztvevők 3:1 arányban MK-0616-ot (10 mg, vagy 20 mg), illetve placebót kaptak 14 napon keresztül. Az LDL-C szintek 2 hét alatt átlagosan kb. 65%-kal csökkentek, míg a placebót kapóknál ez a csökkenés 5% alatt volt.

Egyik vizsgálatban sem észleltek súlyos mellékhatást, vagy halálesetet, viszont megfigyelték, hogy a hatóanyag-expozíció 50%-60%-os csökkenése áll be, ha a hatóanyag bevétele előtti 30 percben a résztvevő valamilyen ételt fogyasztott. Ha viszont a beteg legalább 30 perccel a bevétel után evett, akkor a táplálék befolyásoló hatása igen jelentősen, gyakorlatilag elhanyagolható szintre csökkent.

Az MK-0616 egy ciklikus peptid, nagysága mindössze a monoklonális antiestek egy százada, de a monoklonális antitestekhez hasonló képességekkel és szelektivitással rendelkezik, miközben jóval kisebb „lábnyomot” hagy maga után. A sztatin kezelések mellé adott jelenlegi PCSK9-t megcélzó anyagok további 50%-kal, vagy még többel csökkentik a LDL-C-t, a két antitest-gyógyszer csökkenti az atherosclerotikus kardiovaszkuláris eseményeket is. A szerek viszont drágák, nem mindig hozzáférhetőek. Rendszerint másodlagos prevencióban, de ritkán elsődleges prevencióban is használatosak (pl. familiáris hiperkoleszterinémiában) 2-4 hetente adott injekció formájában. Az inclisiran 6 hónapoként adandó injekcióban, bíztató kardiovaszkuláris eredményekkel. A kísérleti MK-0616 szer sem lesz olcsó, de alkalmazása egyszerűbb és kedvező lehet az injekciótól rettegőknél, és pl. familiális hiperkoleszterinémiában szenvedő gyerekeknél.

Forrás:

Az anyag bevezető vizsgálatainak eredményei szerint orálisan hozzáférhető anyagról van szó, klinikailag jelentős hatásokkal. A cég tervezi a Fázis II vizsgálatok megindítását.

Stiles S. Daily oral PCSK9 inhibitor encouraging in phase 1 trials. Medscape Medical News > Conference News > AHA 2021. November 23, 2021.

American Heart Association Scientific Sessions 2021. Session LBS.06 The Clinical Safety, Pharmacokinetics, and LDL-Cholesterol Lowering Efficacy of MK-0616, an Oral PCSK9 Inhibitor. Presented November 15, 2021.