Ubikvitin-proteaszóma rendszer és Alzheimer-kór

A Technion (Israel Institute of Technology) kutatói egy olyan alapvető mechanizmust azonosítottak, amely fontos szerepet játszik az Alzheimer‑kór kialakulásában. Ez a folyamat normál esetben felismeri és eltávolítja a sejtekben felhalmozódó toxikus fehérjéket. A kutatók azonban kimutatták, hogy bizonyos körülmények között éppen ez a védelmi rendszer juttatja ki a káros fehérjéket a sejtekből, ami magyarázatot adhat arra, miként terjedhet át egy kezdetben elszigetelt idegsejtből kiinduló betegség az agy nagyobb területeire.

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban megjelent tanulmányban Michael H. Glickman professzor és Ajay Wagh posztdoktori kutató azt vizsgálta, hogyan birkóznak meg az idegsejtek az UBB+1 nevű hibás ubikvitin‑variánssal. Az ubikvitin-proteaszóma rendszer feladata a sérült vagy veszélyes fehérjék lebontása. Amikor azonban az ubikvitin UBB+1 formára módosul, protektív funkciója megszűnik, és eredeti szerepével éppen ellenkező módon kezd viselkedni: toxikus fehérjeaggregátumokat hoz létre, amelyek összefüggésbe hozhatók az Alzheimer‑kór patogenezisével. Az idegsejtekben ez különösen súlyos következményekkel jár, mivel a neuronok nem képesek osztódni vagy regenerálódni, így pusztulásuk végleges.

A sejtek egyik fontos védelmi eleme a p62 nevű fehérje, amely az autofágia, vagyis a sejten belüli öntisztító folyamat részeként működik. A p62 receptor felismeri az UBB+1‑et, majd egy membránnal határolt vezikulumba zárja, így megakadályozza, hogy a toxikus fehérje kárt tegyen a sejtben. Ezt követően két lehetséges útvonal következhet: a vezikulum vagy a lizoszómába kerül, ahol lebontódik, vagy a sejt kiválasztja azt az agy extracelluláris terébe. A kutatók eredményei szerint ez utóbbi folyamat veszélyes lehet, mert a sejten kívülre juttatott vezikulumokból kiszabaduló UBB+1‑töredékek képesek átjutni a szomszédos neuronokba, így elősegítik a kóros fehérje terjedését és az Alzheimer‑kór progresszióját.

Glickman professzor úgy fogalmazott, hogy “bár mindenki szeretné, ha valaki kivinné a szemetet, ebben az esetben a sejtek a saját hulladékukat a szomszédaikra öntik”. Ez rövid távon megoldást jelenthet ugyan az adott sejt számára, hosszú távon azonban súlyos károsodást okozhat az egész szövet szintjén. A kutatócsoport bízik abban, hogy a mechanizmus feltárása hozzájárulhat az Alzheimer‑kór korai diagnosztikájának fejlődéséhez – például a liquor vagy más testnedvek elemzésén keresztül –, valamint a pontosabban célzott, személyre szabott terápiák kidolgozásához.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Protein disposal system may accelerate Alzheimer's by transferring toxins between brain cells

Molecular mechanisms underlying p62-dependent secretion of the Alzheimer-associated ubiquitin variant UBB+1

Irodalmi hivatkozás:

Ajay R. Wagh et al, Molecular mechanisms underlying p62-dependent secretion of the Alzheimer-associated ubiquitin variant UBB+1, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2504528122