Spermidin az ALS terápiájában

A VIB (Flamand Biotechnológiai Intézet) kutatói egy olyan molekuláris folyamatot azonosítottak, amely lehetővé teszi a motoros neuronok számára a fehérjeszintézis fenntartását – ez a mechanizmus azonban amiotrófiás laterálszklerózisban (ALS) korán károsodik. A szerzők egy olyan korai, axonális sérülékenységre mutatnak rá, amely új terápiás célpontot kínálhat a jövőben.

A motoros neuronok működéséhez elengedhetetlenül szükséges az axonokban zajló helyi fehérjetermelés, amely biztosítja a hosszú idegnyúlványok és az izmok közötti kapcsolat fenntartását. A mostani vizsgálat során a kutatók fejlett térbeli transzkriptomikai módszerekkel külön vizsgálták a felnőtt egerek idegsejtjeinek sejttestében és axonjaiban zajló génexpressziót. Meglepő módon az axonokban a fehérjeszintézishez szükséges molekuláris apparátus jóval magasabb aktivitást mutatott, mint azt korábban feltételezték.

ALS-modellállatokban, amelyekben a FUS nevű RNS-kötő fehérje mutációi találhatók, ez a helyi fehérjetermelő rendszer súlyosan károsodott. A kutatók a zavar forrását az Eif5a fehérjében azonosították, amely a transzlációhoz nélkülözhetetlen, és megfelelő működéséhez egy hipuzinációnak (hypusination) nevezett kémiai módosításon kell átesnie. A hipuzináció egy speciális, rendkívül ritka poszttranszlációs módosítás, amely során az Eif5a fehérjén egy különleges aminosav, a hipuzin jön létre. Ez a folyamat két enzim (DHS és DOHH) segítségével zajlik, és spermidin szükséges hozzá. A módosítás azért fontos, mert csak a hipuzinált Eif5a képes hatékonyan támogatni a fehérjeszintézist, különösen az idegsejtek axonjaiban. A vizsgálat eredményei szerint a mutáns neuronok axonjaiból éppen az aktív, hipuzinált Eif5a-forma tűnt el, ami jelentős mértékben csökkentette a helyi fehérjeszintézist.

A Nature Neuroscience folyóiratban közölt vizsgálat arra is rámutatott, hogy a Dohh enzim mennyisége alapvetően meghatározza az Eif5a hipuzinációját, ezen keresztül pedig a transzláció hatékonyságát. Amikor a kutatók spermidint – a hipuzinációhoz szükséges természetes molekulát – juttattak az axonokba, az Eif5a aktivitása helyreállt. Ennek következtében javult a fehérjetermelés üteme, stabilizálódott az axonális szerkezet, és fokozódott a neuronok működése.

A fehérjeszintézis zavarai tehát már jóval azelőtt megjelennek az axonokban, hogy maga a neuron degenerálódna. A kutatócsoport kimutatta, hogy az axonális fehérjeszintézis helyreállítása több ALS-modellben is mérsékelte a betegséghez társuló károsodásokat. Mindez a térbeli transzkriptomika úttörő alkalmazásának köszönhető, amely lehetővé tette a génexpresszió sejtszintű, kompartment-specifikus feltérképezését, és rávilágított a távoli axonális homeosztázis kiemelt jelentőségére, mint lehetséges terápiás célpontra.

A spermidin alkalmazása Drosophila ALS-modelljeiben – FUS- és TDP-43-hoz köthető formákban egyaránt – is csökkentette a sejtkárosodást, ami arra utal, hogy ez a molekuláris útvonal több ALS-altípusban is szerepet játszhat.

Bár a mostani eredmények még nem jelentenek közvetlen terápiás megoldást, egyértelműen kijelölik az Eif5a hipuzinációját mint ígéretes célpontot, és rámutatnak arra is, hogy a térbeli génexpressziós elemzések milyen fontos szerepet tölthetnek be a neurodegeneratív betegségek korai, kompartment-specifikus mechanizmusainak feltárásában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Axonal protein synthesis defect identified as potential early driver in ALS progression

Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS

Irodalmi hivatkozás:

Diana Piol et al, Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02101-2