Mitokondriumok rendellenessége és ALS
Az amiotrófiás laterálszklerózishoz szorosan köthető funkciózavar a mitokondriumokban már a betegségre jellemző tünetek megjelenése előtt jelentkezik.
A Nature Communications folyóiratban május 19-én jelent meg a Stockholm University kutatóinak cikke, amelyben CRISPR-Cas9 technológia és őssejtek felhasználásával egyrészt sikerült azonosítaniuk génmutációk egy olyan csoportjának közös nevezőjét, amelyekről kiderült, hogy mindegyik szerepet játszik az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) kialakulásában, másrészt pedig azt is sikerült megállapítani, hogy az ALS-hez szorosan köthető funkciózavar már a mitokondriumokban jelentkezik, még mielőtt a betegségre jellemző tünetek megjelennének.
“Kimutattuk, hogy az ALS-ben végül elhaló motoros neuronok hamarosan, rögtön kialakulásukat követően már problémákkal küzdenek. Ezeknek legkorábbi jeleit a sejtek energiagyáraiban, a mitokondriumokban láttuk, valamint abban, hogy a mitokondriumok hogyan szállítódnak az idegsejtek hosszú nyúlványaiba, ahol nagy szükség van rájuk és az általuk termelt energiára” - nyilatkozta Dr. Eva Hedlund, a cikk társszerzője.
A kutatócsoportnak sikerült megállapítania, hogy ezek a problémák minden ALS okozta mutációban közösek, ami azért lehet fontos a betegség jövőbeli kezelése szempontjából, mert ez azt jelenti, hogy vannak olyan közös tényezők, amelyeket gyógyszerekkel lehetne megcélozni, függetlenül a betegség típusainak esetleg eltérő kiváltó okától. A kutatók a CRISPR/Cas9 génolló segítségével különböző ALS-t okozó mutációkat vittek be emberi indukált pluripotens őssejtekbe (iPS-ekbe). Ezekből motoros neuronokat (vagyis azokat az idegsejteket, amelyek az ALS-ben elpusztulnak), és interneuronokat (vagyis a betegséggel szemben viszonylag ellenálló idegsejteket) állítottak elő. Ezeket egyetlensejt RNS-szekvenálással elemezték, egy olyan módszerrel, amely lehetővé teszi az egyes sejtekben található összes hírvivő molekula (mRNS) azonosítását, ami segít feltárni, hogyan működik az adott sejt, hogyan kommunikál a szomszédaival, és milyen problémákkal küzd.
“A kapott adatokban az összes ALS-t okozó mutációban azonosítottunk egy olyan közös betegségmintázatot, amely csak a motoros neuronokra jellemző, tehát a rezisztens neuronokban nem jelentkezett” - fejtette ki Dr. Christoph Schweingruber, a tanulmány első szerzője. “Ez a mintázat a sejtek fejlődésének nagyon korai szakaszában megjelent, és teljesen független volt attól, hogy a betegséget okozó mutáns fehérjék (FUS, vagy TDP-43) rossz helyen voltak-e a sejtben vagy sem. Eddig úgy gondoltuk, hogy először a fehérjék sejteken belüli helyének megváltozása, az úgynevezett miszlokalizáció következik be.” - világított rá a felfedezés lényegére Dr. Marc-David Ruepp, a cikk egyik társszerzője.
„Az ALS-t okozó FUS-génben különböző CRISPR-mutációkat létrehozva most először tudtuk megmutatni, hogy a legtöbb felmerülő hibát a fehérje új toxikus tulajdonsága okozza, nem pedig a funkcióvesztés” - összegzett Schweingruber. “Az ALS esetében az az általánosan elfogadott tudományos nézet, hogy egyes problémákat a mutálódott fehérje funkcióvesztése okoz, míg más problémák éppen az ellenkezője, vagyis a mutáció révén kapott új, toxikus funkció megjelenése, az úgynevezett „gain-of-function” miatt alakulnak ki, de ezen a területen még rengeteg az ismeretlen, feltárandó tényező.”
Az egyik további felfedezés az volt, hogy a mitokondriumoknak az axonokba - az idegsejtek nyúlványaiba, ahol a legtöbb mitokondriumra van szükség az idegsejtekben - történő szállítása radikálisan károsodott az ALS-sejtvonalakban, és ez a jelenség attól függetlenül megfigyelhető volt, hogy a betegséget okozó fehérjék rossz helyen voltak-e az adott sejtben vagy sem.
“Ez azért különösen problematikus, mert az idegsejtek nyúlványaiban nagy szükség van ezekre az energiatermelő organellumokra - nélkülük az idegsejteknek egyszerűen nincs elég energiájuk ahhoz, hogy megfelelően kommunikálni tudjanak más sejtekkel. Megpróbáljuk megérteni, hogy az ALS-ben az érzékeny motoros neuronokban hogyan alakulnak ki ezek a korai hibák, és ez hogyan befolyásolja a sejtek energiaszintjét, a kommunikációjukat és az izomrostokkal fenntartott kapcsolataikat. Úgy véljük, hogy ezek fontos szempontok annak megértéséhez, hogy miért szakadnak meg a motoros neuronok és az izmok közötti szinapszisok az ALS-ben, és hogy új célpontokat találjunk a jövőbeni terápiák kifejlesztéséhez” - összegzett Dr. Eva Hedlund.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study uncovers common trigger across gene mutations that cause ALS
Irodalmi hivatkozás:
Schweingruber, C., et al. (2025). Single-cell RNA-sequencing reveals early mitochondrial dysfunction unique to motor neurons shared across FUS- and TARDBP-ALS. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-025-59679-1.
