RAD23 célzott gátlása neurodegeneratív kórképekben
A regulátor fehérje blokkolása segíthet a hibás térszerkezetű fehérjék felhalmozódásának megakadályozásában.
- ALS korai diagnózisa
- Mitokondriumok rendellenessége és ALS
- Új fehérjemarker ALS és frontotemporális demencia diagnózisára
- Új gyógyszercélpont az ALS terápiájában
- Amyotrophiás laterál sclerosis kutatása
- Fontos neurológiai tanulmányok 2021-ből
- Riluzol amiotrófiás laterálszklerózis kezelésére
- Gyorsan progrediáló ALS-ben hasznos lehet a rasagilin
A Northwestern Medicine kutatói egy olyan regulátor fehérjére bukkantak, amely új terápiás lehetőséget kínálhat a neurodegeneratív betegségekben megfigyelhető kóros fehérje-felhalmozódás kezelésére. A Nature Communications folyóiratban megjelent tanulmány szerint minden neurodegeneratív kórkép közös jellemzője a hibásan feltekeredett fehérjék felszaporodása, amely – ahogy Robert Kalb, a vizsgálat első szerzője hangsúlyozza – nem csupán kísérőjelenség, hanem a betegség egyik fő mozgatórugója.
A kutatócsoport a RAD23 nevű fehérje szerepét vizsgálta, amely normál körülmények között a sérült vagy hibás térszerkezetűre hajtogatott fehérjék felismerésében és eltávolításában vesz részt. Ez a folyamat alapvető fontosságú a sejten belüli fehérjeegyensúly, az úgynevezett proteosztázis fenntartásához. Ha ez az egyensúly megbomlik, a hibás fehérjék olyan toxikus aggregátumokat képezhetnek, amelyek például az ALS, a Parkinson-kór, a Huntington-kór és az Alzheimer-kór jellegzetes kóros elváltozásai közé tartoznak.
A kutatók először C. elegans ALS-modellben végeztek genetikai szűrést, és azt találták, hogy a RAD23 kettős funkciót lát el: bizonyos fehérjék lebontását segíti, másokat viszont stabilizál. A fehérje hiánya felgyorsította több, betegséghez köthető fehérje – köztük a mutáns TDP43 és SOD – lebomlását, ami arra utal, hogy a RAD23 normál szintje valójában akadályozhatja a sejtek természetes tisztítófolyamatait.
A következő lépésben a kutatók emlősökben megtalálható két változatot, a RAD23A-t és a RAD23B-t célozták meg genetikai eszközökkel és antiszensz oligonukleotidokkal egy egér ALS-modellben. A RAD23A mennyiségének csökkentése jelentősen javította az állatok túlélését és izomerőnlétét, valamint mérsékelte a hibás fehérjék felhalmozódását. Az antiszensz kezelések hatására a kutatók markáns javulást figyeltek meg a viselkedéses mutatókban és a sejtpusztulás csökkenésében is.
A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a RAD23 a hibás fehérjékhez és a proteaszómához kötődve fizikailag vagy kémiailag akadályozhatja a proteaszóma működését, ezáltal rontva a sejtek proteosztatikus kapacitását, hozzájárulva a betegség progressziójához. A RAD23A célzott gátlása ezért új terápiás irányt jelenthet, amely a szervezet saját fehérjebontó mechanizmusainak hatékonyságát növeli.
Kalb szerint a neurodegeneratív betegségekben szinte minden vizsgált folyamatban találni valamilyen rendellenességet, és mivel a TDP43 fehérje számos ilyen kórképben központi szerepet játszik, a RAD23A célzása széles körű terápiás előnyökkel járhat. A kutatócsoport a jövőben tovább vizsgálja a hibás fehérjék aggregációjának mechanizmusait, valamint azt, hogy a modern biotechnológiai eszközök miként járulhatnak hozzá az ALS és más neurodegeneratív betegségek kezeléséhez.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Targeting key proteins in fight against ALS
Irodalmi hivatkozás:
Xueshui Guo et al, Reduction of RAD23A extends lifespan and mitigates pathology in a mouse model of TDP-43 proteinopathy, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-025-65104-4
