Preventív terápia Alzheimer-kórban?

A Northwestern University kutatóinak tanulmányában egy kísérleti készítmény ígéretes eredményeket mutatott az Alzheimer-kór korai beavatkozási lehetőségeinek kutatásában. Az Alzheimer's & Dementia folyóiratban közölt vizsgálat során a kutatók egy eddig ismeretlen, rendkívül toxikus amiloid‑béta oligomer altípust azonosítottak. Ezek a peptidhalmazok már a betegség legkorábbi szakaszában hozzájárulnak az idegsejtek működészavarához, a gyulladásos folyamatok beindulásához és az immunsejtek aktivációjához.

A NU‑9 nevű kismolekulás vegyület jelentősen csökkentette ennek a toxikus oligomer altípusnak a mennyiségét, és drámai mértékben mérsékelte az általa okozott károsodást egy Alzheimer‑kór egérmodellben. A kutatók úgy vélik, hogy ha ezeket a korai elváltozásokat sikerül időben megfékezni, a NU‑9 képes lehet megelőzni vagy jelentősen késleltetni azt a káros folyamatláncot, amely végül az idegsejtek pusztulásához vezet. Az eredmények egy új, korai terápiás stratégia lehetőségét vetik fel, még azelőtt, hogy a kognitív hanyatlás és más súlyos tünetek megjelennének.

A tanulmány első szerzője, Daniel Kranz rámutatott, hogy az Alzheimer‑kór évtizedekkel a tünetek megjelenése előtt elkezdődik: ekkor halmozódnak fel a toxikus amiloid‑béta oligomerek az idegsejtekben, és ekkor válnak reaktívvá a gliasejtek is. Mire a memóriazavarok észlelhetők, a kóros folyamatok már előrehaladottak, ami magyarázattal szolgálhat arra, miért vallott kudarcot számos klinikai vizsgálat. A NU‑9-et ezért még a tünetek megjelenése előtt adták be, hogy modellezzék a betegség preklinikai szakaszát.

Kranz a Northwestern University Interdiszciplináris Biológiai Tudományok programjának friss doktori végzőse, témavezetője pedig William Klein neurobiológus professzor, aki az Alzheimer‑kór egyik vezető szakértője és egy olyan monoklonális antitest fejlesztésének társalapítója, amely jelenleg klinikai vizsgálatokban célozza meg a most azonosított oligomer-altípust. A NU‑9 feltalálója Richard Silverman, aki korábban a pregabalin (Lyrica) kifejlesztésével vált ismertté, és jelenleg az Akava Therapeutics alapítójaként dolgozik a NU‑9 – új nevén AKV9 – fejlesztésén.

A NU‑9 mintegy 15 éve született meg Silverman azon törekvésének részeként, hogy olyan kismolekulás vegyületet találjon, amely képes megakadályozni a toxikus fehérjeaggregátumok felhalmozódását neurodegeneratív betegségekben. 2021-re a NU‑9 hatékonynak bizonyult az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) állatmodelljeiben is, ahol eltávolította a toxikus SOD1 és TDP‑43 fehérjéket, és helyreállította a felső motoros neuronok működését - ezt követően 2024-ben az FDA engedélyezte az első humán klinikai vizsgálatok megkezdését ALS indikációban.

Korábbi vizsgálatokban a NU‑9 az Alzheimer‑kór kezelésében is hatékonynak bizonyult: képes volt eltávolítani a toxikus amiloid‑béta oligomereket laboratóriumban tenyésztett hippocampalis idegsejtekből (ez az agyterület kulcsszerepet játszik a tanulásban és a memóriában). Klein szerint mind ALS-ben, mind Alzheimer‑kórban a sejtek a toxikus fehérjék felhalmozódása miatt károsodnak, és bár rendelkeznek mechanizmusokkal ezek eltávolítására, ezek a folyamatok a betegségek során sérülnek. A NU‑9 hatásmechanizmusa szerint ezt a sejtvédő útvonalat állítja helyre.

Az új vizsgálatban a kutatók a betegség legkorábbi károsodásait vizsgálták egy tünetmentes Alzheimer‑kór egérmodellben. A NU‑9-et 60 napon át, naponta szájon át adták az állatoknak. Az eredmények figyelemre méltók voltak: a NU‑9 jelentősen csökkentette a korai reaktív asztrogliózist, amely a neuroinflammáció egyik legkorábbi jele. Emellett drasztikusan visszaesett az asztrocitákhoz kötődő toxikus amiloid‑béta oligomerek száma, és jelentősen csökkent a kóros TDP‑43 fehérje mennyisége is, amely számos neurodegeneratív betegség jellegzetes markere.

A javulás az agy több területén is kimutatható volt, ami arra utal, hogy a NU‑9 széles körű gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. A kutatók egy eddig rejtett tényezőt is azonosítottak: egy különösen káros amiloid‑béta oligomer altípust, amely már a betegség legkorábbi szakaszában megjelenik az idegsejtekben és a reaktív asztrociták felszínén. Ezt az ACU193+ altípust az ACU193 antitest segítségével lehet kimutatni. Úgy tűnik, hogy ezek az oligomerek az idegsejtekből az asztrociták felszínére vándorolnak, ahol gyulladásos folyamatok láncolatát indítják el, jóval a memóriazavarok megjelenése előtt.

A NU‑9 célzottan csökkentette ennek az altípusnak a koncentrációját, ami arra utal, hogy alkalmazása különösen értékes lehet a betegség legkorábbi szakaszaiban. Az asztrociták normál körülmények között az agy védelmezői, ám reaktív állapotba kerülve éppen ők gyorsítják fel a neurodegenerációt. Ennek megakadályozása az Alzheimer‑kór lassításának egyik leghatékonyabb módja lehet.

A kutatók a korai beavatkozás jelentőségét a szív‑ és daganatos betegségek megelőzéséhez hasonlították. Silverman szerint, ahogyan a magas koleszterinszint esetén gyógyszeres kezeléssel előzhető meg a későbbi szívinfarktus, úgy a NU‑9 is alkalmazható lehetne akkor, ha valakinél korai Alzheimer‑kórra utaló biomarker jelenik meg, még a tünetek kialakulása előtt. Klein hozzátette, hogy már fejlesztés alatt állnak olyan vértesztek, amelyek képesek lehetnek a betegség korai felismerésére, és óriási siker lenne, ha ezeket sikerülne egy hatékony megelőző terápiával kombinálni.

A kutatócsoport jelenleg további Alzheimer‑modellekben vizsgálja a NU‑9 hatását, köztük olyan állatmodellben is, amely jobban tükrözi az emberi öregedéshez kapcsolódó, késői kezdetű betegséglefolyást. Emellett hosszabb távú megfigyeléseket is terveznek annak megállapítására, hogy a kezelt állatoknál később kialakulnak‑e tünetek, és hogy a korai beavatkozás miként befolyásolja a memória és az idegsejtek állapotának alakulását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

NU-9 halts Alzheimer's disease in animal model before symptoms begin

Identification of a glia-associated amyloid β oligomer subtype and the rescue from reactive astrogliosis by inhibitor NU-9

Irodalmi hivatkozás:

Identification of a glia-associated amyloid beta oligomer subtype and the rescue from reactive astrogliosis by inhibitor NU-9, Alzheimer's & Dementia (2025). alz-journals.onlinelibrary.wil … oi/10.1002/alz.70968