A GLP-1-gyógyszerek vélt és valós kockázatai

A GLP-1-receptor-agonisták (RA-k) a 2-es típusú cukorbetegek (T2D) vércukorszint-szabályozásának és a testsúlycsökkentésnek bevett terápiái, és egyre több bizonyíték támasztja alá szélesebb körű kardiometabolikus előnyeiket. Alkalmazásuk rohamos terjedése miatt szükség van hatékonyságuk, tolerálhatóságuk és biztonságosságuk pontos értékelésére a különböző populációk körében, különösen azért, mert a mellékhatások és a kezelés abbahagyásának aránya továbbra is klinikailag releváns szempontok.

Az elhízást ma már egyértelműen krónikus betegségnek tekintjük, amely az egyik legfontosabb kardiometabolikus kockázati tényező. A GLP-1 RA-k klinikai előnyeit a bizonyítottak a testsúlyszabályozás, valamint a kardiovaszkuláris és metabolikus kockázati profilok javítása terén, ezért terápiás szerepük túlmutat a vércukorszabályozáson és a testsúlycsökkentésen. Az is bizonyított, hogy a testsúlycsökkentésre gyakorolt hatásuk nagyrészt a központi idegrendszer útvonalain keresztül közvetített csökkentett energiafelvételtől függ.

A GLP-1 RA-k preklinikai és klinikai bizonyítékok alapján gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki több szervrendszerben, beleértve a tüdőt, a szív- és érrendszert, a májat, a beleket, a veséket, az ízületeket és a központi idegrendszert. A neuroprotektív mechanizmusaik közé tartozik a fehérjeaggregáció csökkentése, az autofágia fokozása, a mitokondriális funkció javítása, a neuroinflammáció gátlása és a szinaptikus integritás megőrzése.

Epidemiológia

Az epidemiológiai elemzések arra utalnak, hogy a hosszú távú alkalmazók körében alacsonyabb a demencia, a Parkinson-kór és a sclerosis multiplex előfordulási gyakorisága. A központi idegrendszerben, a tüdőben és a bélrendszerben kifejtett gyulladáscsökkentő hatások azonban még nem teljesen tisztázottak, és további vizsgálatokra van szükség, különösen a biztonságosság és a tolerálhatóság szempontjából.

Terápiás tolerálhatóság

39 randomizált, kontrollált vizsgálat szisztematikus áttekintése osztályhatást mutatott ki: a cukorbetegségben nem szenvedő egyéneknél a placebo-hoz képest megnövekedett a hányinger, hányás, hasmenés és székrekedés kockázata. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások mind a klinikai vizsgálatokban, mind a valós körülmények között gyakran vezettek a kezelés abbahagyásához. A kezelés abbahagyásának aránya a GLP-1 RA-t szedő egyének körében 6,5% volt, szemben a placebót szedők 3,6%-ával. A hányinger volt a kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka, ezt követte a hányás és a hasmenés. A székrekedés, a hasi diszkomfort és a fájdalom kockázata alacsonyabb volt. A dózis lassabb és rugalmasabb titrálása javította a terápiáa adherenciát és csökkentette a nemkívánatos események számát a hatékonyság romlása nélkül, bár az optimális titrálási stratégiák további vizsgálatot igényelnek.

Gyomor-bélrendszeri motilitás

A gyomortartalom visszatartásának előfordulási gyakorisága a GLP-1 receptor-agonistákat szedő betegek 56%-ánál fordult elő, szemben a gyógyszert nem szedők 19%-ával. A GLP-1 receptor aktiválása lassítja a gyomor kiürülését és gátolja a vékonybél motilitását. Ezenkívül a brainstem régiókban, például az area postrema és a nucleus of the solitary tract receptorokkal való közvetlen interakció hozzájárulhat az émelygéshez a kemoszenzitív zóna aktiválása révén.

Epeúti szövődmények

55 kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálat szisztematikus áttekintése kimutatta, hogy a GLP-1 receptor agonistákkal történő kezelés a placebóhoz képest megnövekedett epekőképződés-kockázattal járt (kockázati arány: 1,46), de nem növelte az epeúti- vagy a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát.

Pajzsmirigyrák

Feltételezik, hogy a GLP-1 receptor-agonisták alkalmazása növeli a medulláris pajzsmirigyrák kockázatát arra hajlamos egyének esetében, bár ez a jelenség egyébként egészséges populációkban nem igazolódott.

A liraglutid és a szemaglutid 93 fázis 2-es és 3-as klinikai vizsgálatának elemzése, amelyet forgalomba hozatal utáni megfigyelési adatok is alátámasztottak, nem talált összefüggést a GLP-1 RA-k alkalmazása és a pajzsmirigyrák kockázata között felnőtteknél. A medulláris pajzsmirigyrák vagy a 2-es típusú többszörös endokrin neoplazia előfordulása a betegben vagy családjában azonban továbbra is ellenjavallatot jelent a GLP-1 RA-kezelés szempontjából.

Retinopátia és egyéb látásproblémák

A SUSTAIN-6 kardiovaszkuláris kimeneteli vizsgálatban a szubkután szemaglutid alkalmazása több retinopátiás szövődménnyel járt együtt. Egy retrospektív elemzés szerint ez annak tudható be, hogy a szemaglutid a standard terápiához képest nagyobb mértékben csökkenti a plazmaglukóz- és az HbA1c-szintet. Folyamatban lévő vizsgálatokban jelenleg a retinopátia progressziójára gyakorolt hatását értékelik.

A nem artériás elülső ischaemiás optikai neuropátia a látásvesztés hirtelen, fájdalommentes oka, amely főként 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél fordul elő. A látóideg fejét ellátó hátsó ciliáris artériák hipoperfúziójából ered, ami ischaemiás károsodáshoz és látóideg-ödémához vezet. A kockázat az életkor és a vaszkuláris komorbiditások, köztük a magas vérnyomás, a 2-es típusú cukorbetegség, a hiperlipidémia, az obstruktív alvási apnoe és a látóideg-rendellenességek miatt nő. A GLP-1 RA-kkal kapcsolatos jelentett összefüggések retrospektív adatokon alapulnak, amelyek nem bizonyítják az ok-okozati összefüggést. 20 randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízise nem talált összefüggést a GLP-1 RA-k alkalmazása és a látóideghez vagy a látáshoz kapcsolódó események kockázata között.

Depresszió és pszichiátriai kimenetelek

80 randomizált klinikai vizsgálat szisztematikus áttekintése nem talált összefüggést a GLP-1 RA-k alkalmazása és a súlyos depresszió, öngyilkosság vagy pszichózis között. A GLP-1 RA-kkal történő kezelés emellett jobb mentális egészséghez kapcsolódó életminőséggel is társult.

Hatások bizonyos betegcsoportokban

Fiatalabb betegek A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalabb betegeken végzett öt tanulmány metaanalízise azt mutatta, hogy a GLP-1 receptor-agonisták alkalmazása esetén magasabb volt a nemkívánatos események aránya, de alacsony volt a kezelés abbahagyásának aránya.

Terhesség Állatkísérletekben a GLP-1 receptor-agonistáknak való kitettséget a magzat növekedésének csökkenésével, a csontváz csontosodásának késleltetésével hozták összefüggésbe. Terhesség alatt vagy terhességet tervező nők esetében a gyógyszer alkalmazása nem ajánlott.

Súlyos veseelégtelenség A gyomor-bélrendszeri mellékhatások gyakoribbak súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ezért a GLP-1 RA-k alkalmazását a kockázatok és előnyök mérlegelése után egyénileg kell eldönteni.

Idősebb felnőttek Idősebb felnőttek populációiban magas a GLP-1 RA-k abbahagyási aránya. 24 hónap elteltével a 65 év alattiak 68,2%-a, a 65–74 évesek 75,3%-a, a 75 évesnél idősebbek 82,6%-a hagyta abba a kezelést. Az okok között szerepel a költség, a változó hatékonyság, a betegek preferenciája és a gyomor-bélrendszeri mellékhatások. A szemaglutid alkalmazásával csontvesztésről számoltak be, bár a testmozgás csökkentheti ezt a kockázatot. Ezeket a kockázatokat össze kell vetni a kardiovaszkuláris előnyökkel, amelyek az életkor előrehaladtával nőnek.

Izomtömeg-csökkenés

A GLP-1 RA-k alkalmazásával járó fogyás magában foglalja a sovány testtömeg csökkenését is, ami aggodalmat kelt a szarkopénia tekintetében. Óvatosságra van szükség a magasabb kockázatú csoportoknál, ideértve az idősebb felnőtteket, valamint azokat, akik fizikai aktivitása és fehérjebevitele alacsony, vagy túl gyorsan fogynak.

Forrás: Medscape