Az emelkedett lipoprotein(a) csökkentése

A lipoprotein(a) szintek genetikailag determináltak, emelkedett értékük növeli a kardiovaszkuláris betegségek és az aorta stenosis kockázatát. Mostanáig nem volt ismert farmakológiai szer, ami csökkentette volna a lipoprotein(a) szintet.

Az eredeti Fázis I vizsgálatban egészséges, emelkedett Lp(a) szinttel rendelkező önkénteseken kimutatták, hogy a subcutan injekció formájában adott AKCEA-APO(a)LRX antiszenz oligonukleotid (ASO) 68-92%-ban csökkentette a plazma Lp(a) szinteket. Az Akcea Therapeutics által kezdeményezett Fázis II vizsgálatba bevont 286 beteg különböző adagolásban kapta a szert. Az Lp(a) szintet csökkentő hatás dózisfüggőnek bizonyult: a 4 hetenként adott 20 mg-os dózis átlagosan 35%-kal, a 4 hetenként adott 40 mg-os 56%-kal, a 2 hetenként alkalmazott 20 mg-os injekció 58%-kal, a 4 hetente adott 60 mg-os gyógyszer 72%-kal, a hetente adott 20 mg 80%-kal csökkentette az Lp(a) szinteket, a placebo csoportban tapasztalt 6%-kos Lp(a) csökkenéssel szemben. Az AKCEA-APO8a)-LRX kezelés a Fázis II vizsgálatban csökkentette a betegek LDL koleszterin és az apolipoprotein B -szintjét is, jóval nagyobb mértékben, mint a korábbi drasztikus lipidcsökkentő kezelések. Nem volt lényeges eltérés a különféle adagokban alkalmazott gyógyszer-csoportokban és a placebo-csoportban szereplő betegek thrombocyta-számában, vese- illetve májfunkcióiban, vagy influenza-szerű tüneteiben. Néha a myalgia, az arthralgia, vagy az injekció beadása utáni gyengeség miatt volt szükség az AKCEA-APO-LRX kezelés megszakítására.A legmagasabb kumulatív dózis (havi 80 mg) alkalmazása esetén a résztvevők 98%-ánál 50 mg/dl alá csökkent az Lp(a) érték, melyet az európai és amerikai szakértők egyformán kedvezőnek tartanak.

2017-ban jelentek meg a FOURIER vizsgálat eredményei, melynek során az evolocumab (Repatha, Amgen) monoklonális antitestet, vagy placebot adtak arteriosclerotikus, optimális sztatinterápián lévő 70 mg/dl fölötti LDL koleszterin szinttel rendelkező kardiovaszkuláris betegeknek. Az evolocumab gátolja a proprotein konvertáz subtilizin/kexin 9-et (PCSK9), és csökkenti az LDL koleszterin szinteket. Az evolocumab szignifikánsan CVD betegség csökkentő hatása annaál kifejezettebb volt, minél magasabb volt a betegek Lp(a) szintje.

Egy nagy betegkövetéses meta-analízisben szintén kimutatatták, hogy sztatinkezelésben részesülő szív- érrendszeri megbetegedésben szenvedőknél az emelkedett lipoprotein(a) szint a kardiovaszkuláris kockázat független rizikófaktora. A legtöbb guideline (többek között az EAS/ESC guideline-ok is) javasolja, hogy mindenkinél legalább egyszer méressük meg az Lp(a) szintet, amelynek vizsgálata Dr. Tsimiskas (Akcea tanácsadó, Ionis Pharmaceuticals, Boston Heart Diagnostics, Sanofi) szerint egyre gyakrabban megtörténik.

Az Lp(a)HORIZON Fázis III kettős vak vizsgálatban már a kardiovaszkuláris következményeket fogják elemezni. 7680 CVD-ben szenvedő, emelkedett Lp(a) értékkel rendelkező beteget kívánnak bevonni a vizsgálatba, akik havi egyszeri 80 mg-os adagot fognak kapni, abban a reményben, hogy a szer a palcebóhoz képest jelentősen csökkenti majd a nagy kardiovaszkuláris események (szívinfarktus, stroke, kardiovaszkuláris halál, kórházi felvételt igénylő sürgős koronária revaszkularizáció) kockázatát a 70 mg/dl fölötti és a 90 mg/dl fölötti Lp(a) értékekkel rendelkező betegek csoportjaiban. A vizsgálat várhatóan 2024-ben lesz majd értékelhető.

[A pivotális, Fázis III vizsgálatot már a Novartis sponzorálja, aki a licenc jogot gyakorolja az AkceaTherapeutics/Ionis Pharmaceuticals-szal közösen fejlesztett, korábban IONIS-APO(a)-LRX -nek nevezett készítmény felett.]

Források:

1. Wendling P. Final results on lipoprotein(a)-lowering drug published. Medscape Medical News. January 02, 2020.

2. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020 Jan 1. doi: 10.1056/NEJMoa1905239.