Az ivabradin önálló szívfrekvencia csökkentő hatása

A SHIFT vizsgálat eredményei igazolták, hogy a 70 ütés/percnél magasabb nyugalmi szívfrekvencia Procoralannal (ivabradin) történő bármikori csökkentése javítja a kardiovaszkuláris betegségek kimenetelét. A hatás mind a béta blokkolókat szedő, mind a béta-blokkoló kezelésben nem részesülő betegekben szignifikáns volt és nem befolyásolta a standard béta-blokkoló terápia, sem a béta-blokkoló alkalmazott dózisa.

A Procoralan elsődleges végpontra (a szívelégtelenség miatti kardiovaszkuláris mortalitásra vagy kórházi felvételre) gyakorolt hatását elemző SHIFT vizsgálat betegeit a béta-blokkoló kezelés, illetve annak hiány, és a béta-blokkolók dózisa alapján 5 csoportba sorolták: béta-blokkolót nem szedő, illetve a béta-blokkolót a céldózis 25%-ának megfelelő, 25 -50% közötti, 50 -100% közötti, illetve 100% -nál nagyobb dózisban szedőkre. A Procoralan szívfrekvencia csökkentő hatását a béta-blokkoló státusz és az alapszívfrekvencia függvényében értékelték.

Szívelégtelen betegekben a béta-blokkolók dózistitrálásának mértéke a társbetegségek és egyéb demográfiai jellemzők függvénye. A várakozásoknak megfelelően a béta-blokkolók különböző dózisait szedő betegek klinikai jellemzői és ebből következően kardiovaszkuláris rizikó státusza is jelentős különbségeket mutat. A placebót kapók illetve a kis dózisú béta-blokkoló kezelésben részesülők kétszer gyakrabban kerültek szívelégtelenség miatt kórházba illetve haltak meg, mint azok, akiknél a béta-blokkoló dózisa a céltartományig volt feltitrálható (az elsődleges végpont 40% vs 20% volt). Bár a Procoralan nagyobb mértékben csökkentette a kardiovaszkuláris kimenetelek kockázatát a béta-blokkolót nem vagy a céldózisnál kisebb koncentrációban szedőkben, mint azokban, akik a béta-blokkolót céldózisban szedték, a Procoralan szívfrekvencia csökkentő hatását nem befolyásolta szignifikánsan, hogy a beteg részesült-e standard béta-blokkoló terápiában vagy nem, illetve hogy a béta-blokkolót milyen dózisban kapta.

Az elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatás azonban egyértelmű összefüggést mutatott a Procoralan okozta szívfrekvencia csökkentés mértékével. 

A SHIFT vizsgálat bemutatott analízise egyértelműen igazolja, hogy Procoralan elsődleges végpontra, illetve azok összetevőire (a szívelégtelenség miatti kardiovaszkuláris mortalitásra vagy kórházi felvételre) gyakorolt hatását nem befolyásolja jelentős mértékben, hogy a beteg részesül-e béta-blokkoló alapkezelésben, illetve ha igen, azt milyen dózisban kapja. Egyértelmű, hogy a kimenetelt nem a béta-blokkoló dózisa határozza meg, hanem az, hogy a Procoralan  a béta-blokkolóval elért szívfrekvencia csökkentésen túl milyen mértékben csökkenti a nyugalmi szívfrekvenciát.

J. Am. Coll. Cardiol. May, 2012; 

Kommentár

A SHIFT-vizsgálat (2011) eredményei alapján az ivabradin az ESC új guideline-jában (2012)

2012. május végén az Európai Kardiológus Társaság (ESC) belgrádi Szívelégtelenség Kongresszusán nagy várakozás után jelentették be az ESC szívelégtelenség kezeléséről szóló 2008-as guideline-jának frissített, új 2012-es változatát.

A krónikus szívelégtelenség kardiovaszkuláris kockázata a jelenlegi optimális gyógyszeres kezelés ellenére is magas, prognózisa rossz, különösen magas nyugalmi pulzusszám esetén. A SHIFT vizsgálat eredményei (2011) alapján ismeretessé vált, hogy a nyugalmi pulzusszám, a sinus-frekvencia jelentős mértékben befolyásolja a krónikus szívelégtelen betegek kórlefolyását, a magas szívfrekvencia fokozza a mortalitást és a rehospitalizációs igényt. A SHIFT vizsgálatban a kontroll betegcsoportban, akiknél a sinus-frekvencia ≥ 87/min volt, több, mint duplája volt a primer események előfordulása azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél a szívfrekvencia 70-72/min között volt. Minden 1/min sinus-frekvencia emelkedés 3%-kal emelte a primer kompozit végpont (a kardiovaszkuláris halálozás + keringési elégtelenség progressziója miatti hospitalizáció) előfordulását. Minden 5/min sinus-frekvencia emelkedés a placebo csoportban 16%-kal emelte az elsődleges végpont kockázatát. Az ivabradinnal kezelt betegcsoportban, ha a nyugalmi szívfrekvencia a 28. napon 60/min-nél alacsonyabb volt, kevesebb primer végpont esemény fordult elő, mint magasabb szívfrekvencia esetén. A SHIFT-vizsgálatban a sinus-frekvenciát csökkentő, If-csatorna gátló ivabradin kezelés jelentősen, 18%-kal csökkentette a primer végpont előfordulását. Az ivabradin terápia előnye már a harmadik kezelési hónapban észlelhető volt, és tartósan fennmaradt.

Az ESC új 2012-es guideline-ja a SHIFT vizsgálat eredményei alapján fontos terápiás célkitűzésként kiemeli a sinusfrekvencia csökkentés fontosságát, jelentőségét. Az új kezelési útmutató szerint az ivabradin adását meg kell fontolni minden olyan 70/min-nél magasabb nyugalmi sinus-frekvenciájú krónikus szívelégtelen betegnél (akár ischaemiás, akár nem ischaemiás eredet esetén), akik a neurohormonális gátlás ellenére is szimptomatikusak és a balkamrai szisztolés funkciójuk (EF) csökkent (35%-nál kisebb). A SHIFT vizsgálat Am. Coll. Cardiol-ban közölt analízise pedig arra is rávilágított, hogy Procoralan elsődleges végpontra, illetve azok összetevőire gyakorolt hatása lényegében nem függ attól, hogy a beteg milyen dózisban kapta a béta-blokkolót.

Fontos megjegyezni, hogy az EMA az ivabradin hatóanyagú Procoralan esetében a legalább 75/min szívfrekvenciát tartja alkalmazási küszöbnek.