Géneltérések biológiai szerepe és prognosztikai jelentősége humán malignus melanomákban

A melanoma okozta halálozások legfőbb oka a metasztázisok megjelenése, mely a túlélésen túl jelentősen csökkenti az alkalmazott terápiák hatékonyságát is. Ezért szükséges olyan biomarkerek felkutatása, melyek hozzájárulnak a melanoma prognózisához, és sikeresen alkalmazhatók a terápiás hatékonyság növelésére. Számos jelátviteli útvonal szerepét bizonyították már a melanoma progressziójában. Ezek közül kiemelkedő jelentőségű a Ras/MAPK útvonal aktivációja. A BRAF- és NRAS-mutációk korai megjelenése mellett fontos, hogy az útvonal egyik fő célmolekulája a sejtciklus G1/S fázis átmenetét szabályozó CCND1. Vizsgálataink egyik részében a CCND1 genetikai és génexpressziós eltéréseit tanulmányoztuk a melanomaprogresszió során, figyelembe véve a BRAF és NRAS gének mutációs státuszát. Eredményeink a CCND1-kópiaszám eltéréseinek szignifikáns összefüggését tárták fel a kedvezőtlen klinikai kimenetellel primer melanomákban, mely összefüggést befolyásolta a BRAF és NRAS gének mutációs státusza a napsugárzásnak való kitettség függvényében. Génexpressziós vizsgálataink során a CCND1 mRNS-szintjének szignifikáns csökkenését figyeltük meg a többszörös áttétképző primer tumorokban, mely korrelációt mutatott mind a BRAF és NRAS mRNS-szintekkel, mind pedig ez utóbbi gének mutációs státuszával. A CCND1 protein fokozott expressziója pedig áttétképzéssel, rövidebb túléléssel és nagyobb Breslow-vastagsággal társult. A CCND1-et kifejező sejtek aránya azonban heterogén eloszlást mutatott, mely befolyásolta a klinikopatológiai paraméterekkel való összefüggést. Kísérleteinket ezért eltérő biológiai karakterű sejtvonalakon végzett vizsgálatokkal egészítettük ki. Ez alapján a progresszió előrehaladtával a CCND1 expresszió fokozódik, majd az áttétben lecsökken. További célunk volt az array komparatív genomhibridizációs (aCGH) vizsgálatok során gyakori eltérést mutató 7q31-es régió szerepének vizsgálata a melanoma progressziójában. A lókusz rendkívül géndenz, mely magában foglalja a mutációs forrópontként működő FRA7G fragilis helyet. Ennek környezetében lokalizálódik a fokális adhéziók egy kulcsmolekuláját kódoló TES gén, valamint a membrán-lipidtutajok multifunkciós alapköve, a CAV1. Interfázisos FISH-vizsgálataink szignifikáns összefüggést mutattak a 7q31 kópiaszám-eltérései és a kedvezőtlen prognózis között. A CAV1 mRNS-expresszió lecsökkent vastag melanomákban, mely változás fehérjeszinten is tapasztalható volt, míg a TES mRNS-szint csökkenése a többszörös áttétképző primer mintákat jellemezte. Magyar Onkológia 59:268–272, 2015

Kulcsszavak: malignus melanoma, fluoreszcencia in situ hibridizáció, szöveti microarray, CCND1-eltérések, 7q31 amplifikáció, CAV1- és TES-expresszió, BRAF- és NRAS-mutáció