HPV-diagnosztikai módszerek

BEVEZETÉS

A méhnyakrák okozta megbetegedés a 40 éves nők körében a 3. helyen áll a világon.¹ Az 1950-ben bevezetett szervezett szintű méhnyakszűrés jelentősen csökkentette a méhnyakrák okozta halálozást, azonban a betegség rákelőtti állapotban való felfe­dezésében nem hozott változást. A sejt­kenet alapú szűrésben az áttörést az új és egységes nevezéktan (Bethesda-rendszer) 1998-as bevezetése jelentette. Az egységes nómenklatúra közelebb vitte a klinikusokat a méhnyakrák patogeneziséhez, azonban a szűrés módszertanában rejlő gyenge­ségeket nem volt képes felülírni. A min­tavételi eljárás sejt alapú maradt, és csak a lesodródott sejtekről tudott a citopatológus véleményt mondani. A szubjektívum csökkent a folyadék alapú minták beveze­tésével, azonban még így sem lehetett a ci­tológia negatív prediktív értékét 60% fölé vinni. Mérföldkőhöz értünk, amikor a HPV-fertőzést, mint a méhnyakrák oki tényező­jét, elfogadták. A 2000-es években szám­talan diagnosztikai cég fogott bele a HPV DNS-ének kimutatására alkalmas vizsgáló­módszerek fejlesztésébe.^2,3 Kiderült, hogy a vírus-DNS hiánya esetén az intervallum rák és rákelőtti állapot kialakulási esélye közel nulla, sőt a szűrési idő 3 évről 5 évre is emelhető biztonsággal. A HPV-fertőzés jelenléte a detektálás időpontjában még nem jelenti, hogy a méhnyakrák vagy a rák­előtti állapot már kialakult. A HPV örökítő anyagának (DNS) kimutatása mint elsőd­leges szűrővizsgálati módszer kiválóan al­kalmas annak eldöntésére, hogy kit lehet biztonsággal a következő szűrési időpontig elengedni, mert közel 100%-os a vizsgálat negatív prediktív értéke. A hagyományos citológiai vizsgálat negatív prediktív érté­ke átlagosan 60% körüli. Ezért a HPV-DNS kimutatása mint elsődleges szűrővizsgálati módszer pontosabb és érzékenyebb, mint a citológiai vizsgálat.⁴ A meggyőző klini­kai vizsgálatok eredményeképpen több országban is a HPV alapú szűrést fogadták el mint elsődleges szűrővizsgálati eljárást a méhnyakszűrés módszereként.^5,6

A HPV-FERTŐZÉS DETEKTÁLÁSI MÓDSZEREI

A nagy kockázatú HPV-fertőzés egyér­telműen szerepet játszik a méhnyakrák kialakulásában.⁷ A HPV okozta fertőzés több úton is lezajlódhat. Az első esetben a vírus a sejt citoplazmájába kerülve, mint­egy zárvány (kapszid) formában, inaktív állapotban marad, és génjeinek átíródá­sa nem történik meg.⁸ Ebben az esetben ugyan kimutatható a vírus genomja, azon­ban az alacsony kópiaszám miatt gyakran kapunk HPV-DNS-negatív mintát. Máskor, a fertőzések 80%-ára jellemző, hogy a ví­rus reproduktív fertőzést hoz létre, azaz a vírus a gazdasejtet saját reprodukciójá­ra használja. A vírus genom ugyan integ­rálódik a gazdasejt DNS-be, és onkogén potenciállal rendelkező gének (E2, E6, E7) is expresszálódnak, azonban ezek szintje alacsony marad. A vírus kapszid proteinjét kódoló L gének (L1, L2) átíródása és képző­dése ellenben fokozott, annak érdekében, hogy a replikáció végén teljesen kész víru­sok hagyják el a gazdasejtet.⁹ A tranziens fertőzések általában 12–18 hónap alatt eliminálódnak. A harmadik formában, amit transzformáló fertőzésnek hívunk, a vírus genomja integrálódik a gazdasejt örökítő anyagába, és a vírusonkogének fokozott képződésével (over-expresszió) találko­zunk. Az E6/E7 onkogének által kódolt fehérjék túlképződésük során a gazdasejt tumorszuppresszor fehérjéihez kötődve blokkolni képesek a sejt kontrollált osz­tódását. Ennek eredményeképpen a sejt kontrollálatlanul osztódik, ami daganat­képződéshez vezet.¹⁰ Az onkogének át­íródásuk során mRNS-re írják át kódolt fehérjéjüket, így az E6/E7 gének mRNS-en való megjelenése daganatképződési po­tenciállal rendelkezik.

A ma elfogadott HPV-DNS-detektálási módszerek közül azok, amelyek a vírus L1 génjére fókuszálnak, a vírus jelenlétét bi­zonyítják, nem a transzformációt. Ebből adódik, hogy az L1 alapú HPV-DNS tesztek számára a súlyos esetek közel 15%-a ész­revétlen marad.¹¹ A HPV-DNS detektálási módszerek gold standardjának tekinten­dő Hybrid Capture 2 teszt a vírus teljes ge­nomjának kimutatására alkalmas, így kiváló összehasonlítási pontot jelent a transzfor­máló fertőzés kimutatására alkalmas egyéb tesztekkel.

HPV-DNS-POZITÍV MINTÁK TOVÁBBI VIZSGÁLATÁNAK MÓDSZEREI

Az összehasonlító klinikai vizsgálatok a non-inferiority elv alapján történtek, amely során a triage teszteket hasonlítot­ták össze vagy a citológiai vizsgálattal, vagy a HPV-DNS (HC2) teszttel, a CIN2–3 ese­tekre mutatott érzékenység, specificitás, pozitív kórjóslati tényező (PPV) szempon­tok szerint. A triage teszt elsődleges célja, hogy a transzformáló fertőzést tudja nagy biztonsággal kimutatni, és a CIN3 iránt ma­gas specificitással rendelkezzen. A tesztek három csoportra bonthatók aszerint, hogy a sejtben létrejövő elváltozásokat, a HPV DNS-ének mRNS-re történő átíródását vagy a gazdasejt DNS-metilációját mutatja ki.

p16/Ki67 kettős festődésű eljárás

Az első csoportba tartozó és a leggyakrab­ban alkalmazott triage teszt a p16/Ki67 dual staining (kettős festődés) alapú módszer. Ennek lényege, hogy a transzformáló fer­tőzése során a virális E6 gén átíródása fo­kozza a p16 sejtfehérje működését, gátolva a sejtben a tumorsszuppressziót, valamint a sejtproliferációt szabályozó Ki67 fehérjé­jének overexpressziója a sejt kontrollálat­lan osztódását eredményezi. Ez a sejtkenet alapú teszt mind érzékenységben, mind specificitásban felülmúlja a hagyományos citológiát a HPV-pozitív minták esetében.¹¹ Hátrányaként elmondható, hogy sejtkenet alapú, amely értékelhető mintavételt felté­telez, valamint az eljárás tanulást igényel, és a módszer drága.

HPV törzsspecifikus meghatározása (genotipizálása)

A másik csoportba a HPV örökítőanyagának törzsspecifikus vizsgálata és a vírus E6/ E7 onkogénjeinek mRNS-re való átíródá­sa, detektálása tartozik. A HPV-fertőzés törzsspecifikus meghatározásának előnye, hogy a magas daganatképző potenciállal bíró vírustörzsek (HPV16/18) szelektíven kerülnek kimutatásra. A módszer érzé­kenysége jobb, mint a hagyományos cito­lógiai vizsgálaté és az általános HPV-DNS-vizsgálatáé, azonban specificitása gyenge (1. ábra).

A módszer gyenge specificitása ab­ból ered, hogy nem képes elkülöníteni a reproduktív fertőzést a transzformáló­tól.¹² A törzsspecifikus HPV-meghatározás kiválóan alkalmas a CIN3 miatt végzett kúpkimetszésen átesett betegek nyomon követésére. A teszt negativitása érzéke­nyebb a perzisztáló/recidiváló CIN3 kimu­tatására, mint a hagyományos citológiai vizsgálat. A kúpkimetszés után elvégzett HPV-meghatározás (HPV Test of Cure-TOC) negatív prediktív értéke jóval meghaladja a sebészeti szél érintettségéből becsült kórjóslatét. A műtét után levett HPV-teszt negativitása kellő biztonságot jelent a perzisztáló CIN3 kizárásához, ezzel meg­előzve egy újabb konizáció elvégzését.^13,14

Az E6/E7 mRNS alapú szűrés, a nem negatív minták triage-ban

A HPV onkogén E6/E7 információjának mRNS-re történő átíródása a transzformáló fertőzések esetén emelkedett, ezért ennek detektálása segíthet a HPV-DNS-pozitív minták súlyosságának megítélésében. Az E6/E7 mRNS kimutatására alkalmas szű­rési módszerek képesek a valódi rákelőtti állapotok időben történő detektálására. Ennek megítélésére a citológiai vizsgálat mellett a HPV-DNS alapú szűrést vették összehasonlítási alapnak, mind az érzé­kenység, mind a specificitás tekintetében. A vizsgálatok igazolták, hogy az E6/E7 mRNS alapú szűrés nem múlta alul sem érzékenységben, sem negatív prediktív értékében a HPV-DNS alapú szűrést, sőt életkori bontásban vizsgálva a 30–40 éves életkori tartományban az érzékenysége jobb volt a HPV-DNS alapú szűréshez ké­pest. Az enyhe sejteltérést (ASCUS, LSIL) mutató esetekben triage részeként al­kalmazott mRNS teszt a HC2 DNS alapú teszttel összehasonlítva a CIN2+ esetekre érzékenységben azonosságot mutatott, azonban specificitásban jobban teljesí­tett¹⁵ (2. ábra).

A klinikai vizsgálatok egyér­telművé tették, hogy a triage részeként el­végzett E6/E7 mRNS alapú módszer a HC2 DNS alapú szűréshez képest specifikusabb módszer a CIN2+ esetek felderítésében az enyhe fokú sejtéltérést mutató esetekben. A jelenlegi gyakorlatban HPV-DNS-pozitív minták esetében reflex citológiai vizsgálat indokolt. Az NTCC2 Working Group által végzett prospektív tanulmány alapján, ahol a reflex citológiát hasonlították ös­sze a p16/ki67 dual staining és az E6/E7 mRNS teszttel a CIN2+ iránti érzékenység, specificitás tekintetében, igazolást nyert, hogy a citológiával szemben a biomarkerek érzékenyebbnek bizonyultak (ASCUS+ 67%-os, míg E6/E7 mRNS+ 97%-os szen­zitivitás CIN3+ esetekre). A p16/ki67 dual teszttel szemben is érzékenyebb volt az E6/E7 mRNS teszt (p16/ki67 80%, míg E6/ E7 mRNS+ 97%-os szenzitivitás CIN3+ esetekre), azonban az mRNS teszt kevésbé bizonyult specifikusnak. A vizsgálat fon­tos eredményének számít, hogy a HPV-DNS-pozitív és reflex citológiával is po­zitív (LSIL, ASCUS) minták közül az E6/E7 mRNS-negatív minták között nem fordult elő CIN2+ eset a 1 éves nyomon követés alatt. Ez jól tükrözi, hogy ezekben a min­tákban nem történt meg a transzformáció, és a spontán regresszió magas.¹⁶ További vizsgálatokban elsődleges szűrési módszerként vették górcső alá az E6/E7 mRNS alapú eljárást és hasonlították össze a HC2 DNS alapú technikával (1. táblázat). Az 1. táblázatból kiderül, hogy a CIN2+ esetek tekintetében az E6/E7 mRNS teszt nem múlta alul a HC2H HPV-DNS tesztet, sem specificitásban, sem pozitív kórjóslati tényezőben, sőt elmondható, hogy érzéke­nyebb szűrővizsgálati módszer a HPV-DNS alapú szűréshez képest.¹⁷

Az E6/E7 mRNS alapú módszer kiválóan alkalmas mint elsődleges szűrés a negatív esetek biztonságos meghatározására, vala­mint triage-ban a valódi rákelőtti állapotok időben történő kimutatására.

Metilációs marker vizsgálat

A humán papillómavírus hámfajlagos kór­okozóként alkalmas arra, hogy „elbújjon” a szövet antigénprezentáló sejtjei elől, ez­zel csökkentve a gyulladásos faktorok fel­szaporodását, biztosítva a vírus túlélését és a daganatképződést. A betegség kialakulá­sát a vírus jelenlétén kívül a beteg genetikai állománya is befolyásolja. Az egyének közöt­ti genetikai különbségek (epigenetikai kü­lönbség, a génexpresszió-szabályozásban való eltérések) vizsgálata lehetőséget te­remtett egy új triage módszer bevezetésé­re a HPV-DNS-pozitív mintáknál. Az elmúlt 10 évben jelentős előrelépés történt a HPV okozta fertőzés miatt fellépő host gének metilációján alapuló biomarkerek detek­tálásában. A sejt DNS promoter szakaszán lévő CpG szigetek metilálódása olyan mikro- RNS-ek (CADM1, MAL, miR-124-2, POU4F3) átíródását okozza, amelyek a méhnyakrák kialakulásához vezetnek.¹⁸

Magyarországi vizsgálat során 6000 beteg beválogatásával vizsgálatuk a HPV-pozitív mintáknál POU4F3 metilációs mar­ker érzékenységét és specificitását a CIN2+ eltérésre, összehasonlítva a reflex citológiai vizsgálattal. Az eredmények azt igazolták, hogy a marker bármely életkorban is vizs­gálva a CIN3 eltérésre mutatott érzékenysége legalább 60%-kal nagyobb (25–65 év között relatív érzékenység: 1,74, 30–65 év között relatív érzékenység: 1,64) volt, mint a citológiai eredményé.

Egy nemzetközi összefoglaló tanul­mányban a HPV-pozitív minták triage eljárására alkalmas metilációs markerek (CADM1, MAL, miR-124-2, POU4F3) CIN2+ eltérésre adott szenzitivitását, specificitását és pozitív prediktív értékét hasonlították össze a reflex citológiával és HPV16/18 genotipizálással.

A metaanalízis eredményeképpen el­mondható, hogy a metilációs markerek­nek a CIN3 eltérésre mutatott összetett érzékenysége 70,5% (95%-os megbízha­tósági taromány [CI, confidence interval]: 64,8–75,6), összetett specificitása 74,7% (95% CI: 70,8–78,1), a pozitív kórjelző képessége pedig 40,8%-nak (95% CI: 33,9–48,0) bizonyult, jóllehet a klinikai vizsgálatok összetétele jelentős különbségekre világított rá. Az összehasonlí­tó vizsgálatból kiderült, hogy a reflex citológiához képest a metilációs mar­kerek összesített érzékenysége a CIN3 eltérésre alacsonyabb volt (0,87, 95% CI: 0,65–1,17 [CIN3+]) abban az esetben, ha ASCUS vagy súlyosabb elváltozás állt fenn. A specificitás tekintetében viszont meghaladta a reflex citológiát (1,37, 95% CI: 1,02–1,85). A HPV16/18 törzsspecifikus meghatározással való összehasonlítás­ban 9 közleményben a metilációs mar­kerek magasabb érzékenységgel (1,22, 95% CI: 1,05–1,42), és jóval magasabb specificitással (1,63, 95% CI: 1,30–2,05) rendelkeztek.²⁰

Az önmintavételi eljárás során nyert mintákat is elemezték mind a HPV-DNS, mind a metilációs marker kimutatása szempontjából. Az eredmények alapján kiderült, hogy az önmintavétel során nyert HPV-DNS-pozitív mintákon elvégzett DNS-metilációs teszt eredménye nem múlta alul a klinikus által levett reflex sejtkenet (ko­rábban HPV-pozitív minta) CIN2+ szemben mutatott érzékenységét (RR: 1.19).²¹

ÖNMINTAVÉTELI ELJÁRÁS

A méhnyakrák incidenciája jelentősen csökkenthető a szűrésen való részvéte­li arány növelésével. Bizonyított, hogy méhnyakrákkal diagnosztizált betegek 60%-a soha vagy 3 évnél ritkábban járt szűrővizsgálatra.²²

Több nemzetközi tanulmány az önmintavételi eljárás CIN2+ eltérés kimu­tatására irányuló érzékenységét és specificitását hasonlította össze a klinikus által levett mintáéval. Kiderült, hogy citológia tekintetében az önmintavételi eljárás mind szenzitivitásban, mind specifitásban alulmúlta a klinikus által vett mintáét. Ellenben, a HR-HPV DNS kimutatásában ugyanolyan hatékony­ságot (95,5% vs. 93,8%) mutatott, mint a klinikus által levett minta. Egy 26 409, szűrésre nem járó nő bevonásával vég­zett hollandiai vizsgálat arra is rámuta­tott, hogy az önmintavétel során nagy kockázatú HPV-fertőzéssel élő páciensek klinikus által elvégzett reflex citológiai vizsgálaton való részvételi aránya jóval magasabb volt, mint a kontrollcsoporté (30,8% vs. 6,5%; p 0,001 alatt).²³

Az önmintavételi eljárás előnye, hogy a páciens otthonában, előképzettség nél­kül is könnyen tud mintát venni a hüvelyé­ből. A módszer bizonyítottan ugyanolyan hatékony a HPV-DNS kimutatásában, mint a klinikus által levett minta. Ezzel az eljárás­sal elérhetjük a szűrésre nem járó nőket, és a primer HPV alapú szűrés hatékonyságá­nak csökkenése nélkül fokozhatjuk a szű­résen való részvételi arányt, csökkentve ezáltal a méhnyakrák incidenciáját.

KÖVETKEZTETÉS

Később elvégzett metaanalízisek igazolták, hogy a HPV-DNS alapú tesztek mint elsőd­leges szűrővizsgálati módszerek – magas negatív prediktív értéküknek köszönhetően – alkalmasak arra, hogy biztonság­ban engedjük el a HPV-DNS-negatív mintát adó nőket a következő szűrési időpontig. Azonban HPV-DNS-pozitív minta esetében további vizsgálatokra van szükség a valódi CIN3 esetek kiderítésére. A triage részeként reflex citológia vizsgálatot végeztek, azon­ban a specificitás javítása mellett az érzé­kenység nem növekedett.

Ugyancsak nehézséget jelent a HPV-DNS alapú tesztelésnél, hogy a HPV-fertőzések többségükben reproduktívak, azaz átmeneti fertőzést okoznak. Spontán gyógyulnak, így ezekben az esetekben a DNS alapú teszt fals pozitív eredményt mutat. Fontos hangsúlyozni, hogy 30 éves kor alatt a HPV-fertőzés főleg tranziens, de abban a kevés esetben is, ahol transzfor­málóvá válik, a CIN2+ spontán regressziója nagy arányú, a DNS alapú szűrés emelke­dett fals pozitivitást mutat. A nemzetközi ajánlások is 30 éves kor felett javasolják a HPV alapú szűrést.

A HPV-DNS alapú szűrés gyengesé­gének tekinthető, hogy a fertőzés igazo­lása mellett nem tud különbséget tenni az átmeneti és a transzformáló fertőzés között. A triage részekét alkalmazható E6/ E7 mRNS alapú és DNS-metiláció alapú szűrések erősségének tekinthető, hogy a reproduktív fertőzést meg tudják külön­böztetni a daganatképző potenciállal ren­delkező transzformáló HPV-fertőzéstől. Ez a különbség meghatározó szereppel bír egy szűrővizsgálati módszer kiválasz­tásában. Jó szűrővizsgálati módszernek tekinthető az az eljárás, amely könnyen reprodukálható, objektív, és a magas ne­gatív prediktív értéke mellett alacsony fals pozitív aránnyal rendelkezik. Az E6/E7 mRNS teszt és a metilációs marker tesztek mindezen képességekkel rendelkeznek, sőt a citológiai vizsgálathoz képest keve­sebb sejtet tartalmazó minta is elégséges a kiértékeléshez.

Jelentős előrelépésnek számított a ci­tológiai vizsgálathoz képest, hogy a HPV-DNS alapú szűrésnél a szűrési intervallumot 3 évről 5 évre lehetett emelni. Az mRNS ala­pú szűrésnél a szűrési intervallum 6 évre is emelhető biztonsággal.

További vizsgálatok arra keresték a vá­laszt, hogy a HPV alapú primer szűrés költ­sége felülmúlja-e az eddigi hagyományos szűrés költségét. Egy összefoglaló angol tanulmány rávilágított, a HPV-DNS-pozitív minták esetében a triage részeként elvég­zett reflex citológiai vizsgálat és az ismé­telten elvégzett HPV-DNS vizsgálat száma jelentősen csökkenthető, ha primer szűrés­ként E6/E7 mRNS alapú szűrést végeznek. A 3 éves nyomon követéses vizsgálatban, ahol 2,25 millió nő vett részt, 90 605-tel ke­vesebb HPV tesztre, 253 477-tel kevesebb citológia tesztre volt szükség az E6/E7 mRNS alapú szűréses csoportban a HPV-DNS alapú csoporthoz képest. Ennek isme­retében elmondható, hogy az E6/E7 mRNS alapú primer szűrés költséghatékonyabb a DNS alapú szűréshez képest.²⁴

ÖSSZEFOGLALÁS

A méhnyakrák megelőzhető betegség, ezért a WHO célul tűzte ki, hogy 50 év alatt eliminálja a Földről ezt a betegsé­get. Minden eszköz rendelkezésre áll en­nek megvalósításához. A HPV elleni oltás – mint primer prevenció – széles körben való használata megelőzi a HPV-fertőzést. A korszerű, objektív, magas szenzitivitással és alacsony fals pozitív képességgel bíró szűrési módszer mint másodlagos pre­venció időben képes felfedezni a valós rákelőtti állapotot (CIN3+), ezzel megaka­dályozva a méhnyakrák kialakulását. A HPV kimutatásán alapuló detektálási módsze­rek magasabb szenzitivitást érnek el a ha­gyományos citológiai vizsgálathoz képest, és a közel 100%-os negatív prediktív érté­küknek köszönhetően kiválóan alkalma­sak a valódi CIN3 jelenlétének kizárására. A HPV-DNS alapú vizsgálat nem képezi le a karcinogenezis folyamatát, ezért poziti­vitása még nem igazolja a transzformáló fertőzést. A HPV DNS alapú szűrése továb­bi triage felállítását teszi szükségessé, ha a fertőzés jelen van. A valódi CIN3 esetek időben való felfedezéséhez olyan szűrési módszer kifejlesztésére volt igény, amely a HPV-fertőzés jelenléte mellett annak transzformáló formáját is képes valós időben kimutatni. Az E6/E7 onkogének mRNS-re való átíródása vagy a gazda­sejt DNS-ének metilációja a vírusfertőzés transzformáló formájára utal, ahol a sejt tumorszuppresszor fehérjéinek gátlása ré­vén a sejt a daganatképződés útjára lép. Az E6/E7 mRNS detektáláson alapú szűrés – mindamellett, hogy képes a HPV-fertőzés meglétét igazolni – alkalmas a valódi rák­előtti állapotok kimutatására. E szűrési módszer már bizonyította, hogy mind az enhye sejteltérésű citológia (ASCUS, LSIL), mind a HPV-DNS-pozitív minták esetében nagyobb hatásfokkal mutatta ki a valódi rákelőtti állapotokat, mint a triage-ban használt más biomarker. Sőt magas ne­gatív prediktív értékének köszönhetően a CIN2+ spontán regressziójának kimuta­tására is alkalmas.

A triage részeként használt E6/E7 mRNS és a metilációs marker vizsgálatok során használt mintavételi eljárás egyszerű, nem igényel speciális előképzettséget, a minta elemzése könnyen kivitelezhető, reprodu­kálható. A gazdasági számítások igazolták, hogy az E6/E7 mRNS szűrés triageként al­kalmazva csökkenti a szövettani mintavé­telre referált betegek számát, valamint az ismétlő citológiák és HPV-DNS-vizsgálatok arányát, amellyel jelentős kiadáscsökke­nést lehetett elérni.

A méhnyakszűrés populáció szin­ten való kivitelezése a HPV alapú primer szűrési módszerrel egyszerűsíthető, az önmintavételi módszerrel, széles körben elterjeszthető, és a közel 100%-os negatív prediktív értékének köszönhetően kellő biztonságot nyújt az intervallum rákok megelőzése tekintetében. A szűrési inter­vallum növelésével (3 évről 5 évre) költ­séghatékony módszer, a biztonságosság kockáztatása nélkül. A HPV-DNS-pozitív minták további vizsgálatra szorulnak a va­lódi CIN3 esetek időben történő felfede­zésére, amelyre ma már több módszer is rendelkezésre áll, bár egységes eljárásrend még nem került elfogadásra.

Nyilatkozat. A szerző a cikk megírása, illetve a ku­tatómunka során anyagi támogatásban nem ré­szesült. A szerzőnek a cikk témájával kapcsolatos érdekeltsége nincs. A dolgozat nem sérti a Helsinki Deklaráció előírásait.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Irodalom:

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015;65:87–108

2. Siebers AG, Klinkhamer PJ, Grefte JM, et al. Compari­son of liquid-based cytology with conventional cytology for detection of cervical cancer precursors: a randomized controlled trial. JAMA 2009;302:1757–1764

3. Kitchener HC, Almonte M, Thomson C, et al. HPV test­ing in combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:672–682

4. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical can­cer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a popula­tion-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol 2011;12:663–672

5. Zappacosta R, Caraceni D, Ciccocioppo L, et al. Imple­menting specificity of HPV-DNA primary screening in a successful organised cervical cancer prevention pro­gramme. Gynecol Oncol 2013;128:427–432

6. Koiss R, Boncz I, Hernádi Z, Szentirmay Z. Javaslat a hazai méhnyakszűrési eljárásrend korszerűsítésére. Orv Hetil 2017;158:2062–2067

7. Schiffman M, Wentzensen N, Wacholder S, et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2011;103:368–383

8. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12–19

9. Benevolo M, Vocaturo A, Caraceni D, et al Sensitivity, specificity, and clinical value of human papillomavirus (HPV) E6/E7 mRNA assay as a triage test for cervical cytol­ogy and HPV DNA test. J Clin Microbiol 2011;49:2643–2650

10. de Sanjosé S, Diaz M, Castellsagué X, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:453–459

11. Petry KU, Schmidt D, Scherbring S, et al. Triaging Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screen­ing results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology. Gynecol Oncol 2011;121:505–509

12. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, et al. Primary cervi­cal cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 2015;136:189–197

13. Koiss R, Babarczi E, Jenei C, et al. Repeat conisation or HPV test? What should be done if histology of the primary conisation requires a second conisation? Eur J Gynaecol Oncol 2012;33:134–137

14. Cuschieri K, Bhatia R, Cruickshank M, et al. HPV testing in the context of post-treatment follow up (test of cure). J Clin Virol. 2016;76 Suppl 1:S56-S61.

15. Castle PE, Dockter J, Giachetti C, et al. A cross-sectional study of a prototype carcinogenic human papillomavirus E6/E7 messenger RNA assay for detection of cervical pre­cancer and cancer. Clin Cancer Res 2007;13:2599–2605

16. Rossi PG, Carozzi P, Ronco G, et al. p16/ki67 and E6/ E7 mRNA accuracy and Prognostic Value in Triaging HPV DNA-Positive Women. J Natl Cancer Inst 2021;113:292–300

17. Arbyn M, Roelens J, Cuschieri K, et al. The APTIMA HPV assay versus the Hybrid Capture 2 test in triage of women with ASC-US or LSIL cervical cytology: a meta-analysis of the diagnostic accuracy. Int J Cancer 2013;132:101–108

18. Overmeer RM, Henken FE, Bierkens M, et al. Repres­sion of MAL tumour suppressor activity by promoter methylation during cervical carcinogenesis. J Pathol 2009;219:327–336

19. Kocsis A, Takács T, Jeney C, et al. Performance of a new HPV and biomarker assay in the management of hrHPV positive women: Subanalysis of the ongoing multicenter TRACE clinical trial (n >6,000) to evaluate POU4F3 meth­ylation as a potential biomarker of cervical precancer and cancer. Int J Cancer 2017;140:1119–1133

20. Kelly H, Benavente Y, Pavon MA, et al. Performance of DNA methylation assays for detection of high-grade cervi­cal intraepithelial neoplasia (CIN2+): a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2019;121:954–965

21. Verhoef VM, Bosgraaf RP, van Kemenade FJ, et al. Triage by methylation-marker testing versus cytology in women who test HPV-positive on self-collected cervicovaginal specimens (PROHTECT-3): a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014;15:315–322

22. Spence AR, Goggin P, Franco EL. Process of care failures in invasive cervical cancer: systematic review and meta-analysis. Prev Med 2007;45:93–106

23. Gök M, van Kemenade FJ, Heideman DA, et al. Experi­ence with high-risk human papillomavirus testing on vagi­nal brush-based self-samples of non-attendees of the cer­vical screening program. Int J Cancer 2012;130:1128–1135

24. Weston G, Dombrowski C, Harvey MJ, et al. Use of the Aptima mRNA high-risk human papillomavirus (HR-HPV) assay compared to a DNA HR-HPV assay in the English cer­vical screening programme: a decision tree model based economic evaluation. BMJ Open 2020;10:e031303­