Két magas rizikójú malignus bőrdaganattal diagnosztizált beteg útja a cemiplimabkezelésig
A nem melanoma típusú bőrrákok két leggyakoribb típusa a bazálsejtes és a cutan laphámsejtes carcinoma. Az esetek többségében a diagnózis felállítása egyszerű és a kezelés egy helyi érzéstelenítésben elvégzett sebészi beavatkozásból áll.
A lokálisan előrehaladott és a metasztatikus formák azonban diagnosztikus és terápiás kihívást jelentenek. A lokálisan előrehaladott, hám eredetű malignus bőrtumor alatt infiltratívan növekvő, a bőrön kívül a környező stuktúrákat (izom, csont, porc) roncsoló betegséget értjük.1 Míg basalioma esetében az áttétképzés irodalmi ritkaságnak számít, addig a bőr laphámrák az esetek kevesebb mint 5%-ában ad áttétet a regionális nyirokcsomókba vagy a távoli szervekbe.2
A lokálisan előrehaladott és a metasztatikus hám eredetű tumorok kezelésében a sebészi és a sugárterápiás lehetőségek sokszor idejekorán kimerülnek. A melanomához hasonló új korszakot ezen daganatos betegségek terápiájában is az immunonkoterápia megjelenése hozott. A cemiplimab hazánkban is elérhető PD1-gátló kezelés, melyet rutinszerűen alkalmazunk a dermatoonkológiai gyakorlatban immáron mindkét bőrtumor (basalioma, bőr laphámrák) indikációjában törzskönyvezve.3 Az új gyógyszer mellett a sikeres kezelés egyik alapfeltétele, hogy a betegek időben kerüljenek komplex ellátást biztosító onkodermatológiai centrumba. A két esettel a szerzők az immunterápiáig vezető betegút nehézségeire szeretnék felhívni a figyelmet.
ESETISMERTETÉS 1.
A férfi beteg anamnézisében 2-es típusú diabetes, atherosclerosis, illetve 20 évvel korábban elvégzett jobb láb I-es ujj és metatarsus amputációja szerepelt. A betegnél 70 éves korában a jobb talpon rapidan progrediáló ulcus jelent meg, mellyel sebészeti szakrendelésen jelentkezett. Helyi kezelés mellett az ulcus nem javult, fokozatosan destruálta a lábfej szöveteit. Öt hónap elteltével szövettani mintavétel történt, mely jól differenciált, invazív, elszarusodó bőr laphám-carcinomát igazolt. Ezt követően irányították centrumunkba a beteget (1. kép). A részletes kivizsgálás során végzett kétirányú röntgenvizsgálat a jobb lábfej területén csontérintettséget írt le, regionális vagy távoli disszemináció nem igazolódott. Onkoteam a fájdalmas és az életminőséget nagyban rontó tumor sebészi kezelését javasolta, melynek megfelelően a beteggel egyeztetve cruralis amputáció történt. A szövettan közepesen differenciált laphám-carcinomát véleményezett (pT3), a csonthártya infiltrációjával. Egy hónappal később, kontrollvizsgálat során, a jobb inguinában 2 cm-es fixált nyirokcsomót észleltünk, melyből core biopszia a laphámrák nyirokcsomó-metastasisát igazolta. A mellkas-CT-n novum nodulusok távoli áttét gyanúját vetették fel. Onkoteamünk tekintettel a gyors progresszióra, a sebészi vélemény alapján nagy valószínűséggel R0-ra nem rezekálható nyirokcsomókra és a tüdőáttétek lehetőségére, sugárterápia indítását és cemiplimabkezelés egyedi méltányosság alapján való kérvényezését javasolta. A beteg a jobb inguinális/parailiacális régióra sugárterápiában részesült. A cemiplimabkezelésből 3 hetente ismételve 4 ciklust kapott meg intravénás infúzió formájában, 350 mg-os dózisokban. A beteg bár a kezelést jól tolerálta, általános állapota fokozatosan romlott, melynek hátterében a staging vizsgálatok által leírt progresszív betegség (pulmo, mediastinalis, bal hilusi-, retroperitonealis, jobb inguinalis régiók) állt. A beteget az alapbetegség nagyfokú disszeminációjának következtében veszítettük el.
- kép: Lokálisan előrehaladott bőr laphámrákkal diagnosztizált 70 éves férfi beteg első észlelése centumunkban
ESETISMERTETÉS 2.
A 36 éves férfi beteget bőrgyógyászatról utalták centrumunkba a jobb laterális szemzug mellett három éve növekvő, 24 × 15 mm-es tumor miatt. A beteget próbaexcízióra jegyeztük elő, melyen nem jelent meg. Egy évvel később a fej-nyak sebészeten jelentkezett, ahol megtörtént a biopszia. A szövettani vizsgálat a dermist infiltráló noduláris típusú basocellularis carcinomát igazolt, a képalkotó vizsgálat csontérintettséget nem írt le. A beteg a megajánlott sebészi kezelést elutasította. Egy évvel később jelentkezett ismételten a fej-nyak sebészeten kifejezett progresszióval, ahonnan sürgősséggel multidiszciplináris onkoteamünkbe referálták (1.a kép). A tumor klinikailag és a képalkotó vizsgálat alapján is növekedett, csontdestrukciót nem okozott, azonban az orbita felé terjedt, kontúrja a bulbustól és a könnymirigytől nem volt elkülöníthető, valamint enyhén diszlokálta a bulbust. A betegnél az onkoteam vismodegibkezelés indítását javasolta egyedi méltányossági engedély birtokában (1.a kép). A kezdeti részleges tumorválaszt követően progressziót észleltünk, ezért a gyógyszeres kezelést öt hónap elteltével leállítottuk (1.b kép). Ezt követően sebészi (tumor és bulbus eltávolítása) és sugárterápiás kezelés lehetőségét ajánlottuk meg a betegnek, melyből csak az utóbbit fogadta el. Az irradiáció (összdózis: 70 Gy) hatására a tumor komplett remissziót mutatott, a szemhéjcsonkok elhegesedtek (1.c kép). A váladékozó szemrés és a szemfelszín kiszáradása a beteg életminőségét jelentősen rontotta. Szemész kollégák több alkalommal megajánlották a bulbus enukleációját, melyet a beteg a sugárterápiát követően 17 hónap múlva fogadott el. Egy év onkológiai gondozást követően a korábban kezelt területen klinikailag basalioma recidívát észleltünk (2.d kép). A dermatoszkópos bejelöléssel végzett biopsziát követően készült szövettani vizsgálat a korábbi basalioma recidíváját igazolta. Az elvégzett képalkotó vizsgálat a tumor intracranialis terjedésére utaló jelet nem írt le. Tekintettel a vismodegibkezelés mellett progrediáló, sebészi és sugárterápia ellenére recidíváló basaliomára, PD1-gátló cemiplimabkezelés indítását javasolta az onkoteam. A kezelést elindítottuk, a beteg a 2. ciklus cemiplimabkezelést kapta meg, melyet jól tolerált.
2. kép. Lokálisan előrehaladott basaliomával kezelt 40 éves férfi betegünk
a.) A vismodegibkezelés előtt
b.) Öt hónap vismodegibkezelést követően, a sugárterápia indításakor
c.) A sugárterápiát követően 12 hónappal, az enukleáció előtt
d.) Recidív basalioma a cemiplimabkezelés indításakor (fehér kör: biopszia helye)
ÖSSZEFOGLALÁS
A két eset jól példázza a hám eredetű bőrdaganatok kezelésében a cemiplimabkezelésig vezető betegutat, hangsúlyozza a buktatóit, az interdiszciplináris összefogás jelentőségét az ellátás során, valamint rávilágít a compliance fontosságára. A 70 éves laphámrákban szenvedő férfi beteg jelentős diagnosztikus késéssel, enormis méretű tumorral került onkodermatológiai centrumunkba, ahol a csonkító műtétet már nem lehetett elkerülni. A betegség progressziója a kombinált sebészi-, sugár- és immunterápiás kezelési erőfeszítés ellenére sem volt megállítható. A basaliomában szenvedő, jelenleg 40 éves férfi betegnél a magas rizikójú bőrtumor kezelése a szuboptimális compliance miatt csak több éves késéssel indulhatott el. A vismodegibkezelés mellett progrediáló, sebészi és sugárkezeléssel nem uralható, lokálisan előrehaladott basalioma esetében a cemiplimabkezeléstől várunk javulást.
A mindennapokban sokszor tesszük fel azt a kérdést, hogy vajon mi vezet odáig, hogy a betegek sokszor igen előrehaladott tumorral, relatíve későn kerülnek onkodermatológiai centrumba. A korrekt diagnózis és az adekvát terápia késlekedésének komplex háttere van. A betegek egy nem gyógyuló, fájdalmatlan seb vagy bőrelváltozás esetén ritkán gondolnak életet veszélyeztető problémára, mert ismereteik hiányosak a bőrrákról. Ahhoz, hogy a beteg időben orvoshoz kerüljön, szükség van részéről kellő ismeretekre, megfelelő attitűdre és gyors cselekvésre. A diagnosztikus és terápiás késlekedés okát a betegen és családján kívül az egészségügyben is keresnünk kell. A diagnózis gyors felállítására kell törekedni az egészségügyben is, szükség esetén a korábbi diagnózis revideálásával. Adekvát helyi kezelés ellenére progrediáló talpi vagy egyéb lokalizációjú fekély esetén gondoljunk daganatos háttérre, fontos az interdiszciplináris konzultáció, segít a dermatoszkópos vizsgálat és elengedhetetlen a szövettani verifikálás. A diagnózis birtokában a beteget haladéktalanul adekvát terápiához kell juttatni.
Sokszor a fokozott rizikó a bőrrákok esetében akkor tudatosul, amikor a fizikális vizsgálatkor enormis méretű, előrehaladott daganatot látunk, ahogyan ezt két esetünk is példázza. Ilyenkor új kezelési lehetőségek birtokában is nehéz felvenni a harcot a daganatos betegséggel. A fokozott kockázatra (lokális kiújulás, áttétképzés) utaló tumor és beteg specifikus tényezőkkel tisztában kell lennünk már a betegség kezdetén. Ezek segítségével a magas rizikójú eseteket idejében ki kell emelni, szoros gondozást, követést lehet biztosítani.
Általánosságban elmondható, hogy magas rizikójú a hám eredetű bőrtumor, ha a mérete 2 cm feletti, rapidan növekszik, recidiváló tumorról van szó, korábbi sugárterápia vagy krónikus gyulladás helyén jelentkezik, neurológiai tünet kíséri (pl. nervus facialis paresis) vagy immunszupprimált betegen alakul ki.4,5 Bizonyos lokalizációk (fej-nyak régió, kéz- és lábfej, praetibialis és anogenitalis terület) a mérettől függetlenül is fokozott rizikót képviselnek. Bőr laphámrák esetén a szövettani paraméterek közül a differenciáltság foka (rosszul differenciált), bizonyos szövettani altípusok (acantolítikus, adeno-squamosus, metapláziás), az invázió mélysége (6 mm, subcutisba terjedő), a perineurális terjedés, a nyirok- vagy vérerek inváziója mindenképpen fokozott rizikóra utal.4 Basalioma esetén kezdvezőtlen prognózisra utal a perineurális terjedés és bizonyos szövettani típusok (morpheiform, infiltratív, micronodularis, baso-squamosus) jelenléte.5
A daganatos betegségek korai diagnózisának fontossága kapcsán meg kell említeni az elmúlt két évben zajló pandémiát, mely az élet számos területén – így a bőrtumorok esetén is – nyomot hagyott. Melanoma malignummal kapcsolatosan több közlemény számol be a korábbiakhoz képest magasabb átlagos Breslow-féle abszolút tumorvastagságról, mely a tumoros betegség kedvezőtlen prognózisát vetíti előre.6 Tejera-Vaquerizo és munkatársai bőr laphámrák vonatkozásában végeztek vizsgálatot. A 2020. március és június közötti karantén időszakban 44%-kal kevesebb laphámrákot diagnosztizáltak, mint 2019. március és június között, mely elsősorban a T1-es (2 cm) tumorokat érintette.7 Ennek hátterében nem a betegség csökkenő incidenciája állt, hanem az, hogy a bőrtumoros betegek a pandémia miatt nem jelentek meg időben az egészségügyben. A szerzők következményesen a korábbinál több előrehaladott hám eredetű bőrtumorral számolnak a jövőben, mely tendencia már észlelhető hazánkban is a mindennapi dermatológiai és dermatoonkológiai gyakorlatban.7
Amennyiben a mindennapok során basalioma vagy bőr laphámrák klinikai vagy szövettani diagnózisa felmerül, fontos azonosítani a fokozott rizikójú betegeket, minél hamarabb onkodermatológiai centrumba kell őket irányítani, ahol multidiszciplináris team határozza meg a kezelést. Cél a korai diagnózis, az időben megkezdett és adekvát terápia, a csonkító műtétek elkerülése. Amennyiben kuratív célú sebészi és/vagy sugárterápia nem indítható, vagy ezen lehetőségek már kimerültek, minél hamarabb mérlegelni kell a szisztémás kezelés (immunterápia, célzott kezelés) indításának lehetőségét. A korai felismerés érdekében fontos a népesség átfogó felvilágosítása, a lakosság ismereteinek bővítése a bőrrákkal és a rendszeres önvizsgálat jelentőségével kapcsolatosan.
REFERENCIÁK
- Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 1. epidemiology, diagnostics and prevention. Eur J Cancer 2020;128:83–102
- Brantsch KD, Meisner C, Schonfisch B, Trilling B, WehnerCaroli J, Rocken M, et al. Analysis of risk factors determining prognosis of cutaneous squamous-cell carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol 2008;9:713–20
- European Medicines Agency. Libtayo. Summary of product characteristics. 10/05/2021.
- National Ccomprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Squamous cell skin cancer (version 1.2022)
- National Ccomprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Basal cell skin cancer (version 1.2022)
- Gualdi G, Porreca A, Amoruso GF, et al. The Effect of the COVID-19 Lockdown on Melanoma Diagnosis in Italy. Clinics in Dermatology 2021;39:911–919
- Tejera-Vaquerizo A, Paradela S, Toll A, et al. Effects of COVID-19 lockdown on tumour burden of melanoma and cutaneous squamous cell carcinoma. Acta Derm Venereol 2021; 101:adv00525.