Új mielofibrózis elleni hatóanyag
A Geron Corporation imetelstat nevű hatóanyaga biztató eredményeket ért el relabáló/refrakter mielofibrózis kezelésében.
- Az anémiák differenciálása
- A driver és szubklonális mutációk szerepe a primer mielofibrózis patogenezisében
- Onkohematológiai gondok és gondolatok – bevezető a „Limfómák” szimpóziumhoz
- Áttörések a vérképzőszervi betegségek gyógyításában – két évtized legkiemelkedőbb eredményei
- A mielofibrózisban szenvedő betegek kezelésének lehetőségei és korlátai
A Geron Corporation szeptember 30-án bejelentette, hogy az FDA „fast track” minősítést adott a cég imetelstat nevű hatóanyagának, amelyet jelenleg refrakter/relabáló mielofibrózis kezelésére vizsgálnak. A „fast track” minősítés azt jelenti, hogy az FDA már a gyógyszer fejlesztése során segítséget nyújt, később pedig az engedélyezési folyamatot is felgyorsítja, például elsőbbségi engedélyezési (priority review) eljárást folytat le, amelyben a szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt kiadják a forgalomba hozatali engedélyt. Igen indokolt esetben szokták kiadni ezt a minősítést, például ha az új szer súlyos állapotok (pl. AIDS, Alzheimer-kór, szívelégtelenség, rákos megbetegedések, epilepszia, depresszió, cukorbetegség, de egyedi elbírálás alapján más állapot is lehet) kezelésére szolgál, vagy ha kielégítetlen gyógyászati szükségletet lát el. Mindkét kritérium teljesül az imetelstat esetében, mivel az Egyesült Államokban évente 3000 új beteget diagnosztizálnak mielofibrózissal, de jelenleg a magas halálozási arány miatt összesen csak 13 ezer beteget tartanak nyilván. Két szer rendelkezik engedéllyel a betegség kezelésére az USA-ban: a 2011-ben engedélyezett Jakafi (ruxolitinib, Incyte) és az idén augusztus közepén jóváhagyott Inrebic (fedratinib, Celgene). Az Inrebic kezelés indításától még nem telt el annyi idő, hogy nagy populáción mért hatásosságáról hű képet alkothassunk, a korábban kizárólagosan rendelkezésre álló Jakafi esetében viszont öt éves kezelést követően átlagosan 75%-os volt a terápia felfüggesztési aránya a betegség progressziója vagy a terápiás válasz megszűnése miatt. A ruxolitinibbel történő kezelés kényszerű abbahagyását követően a mielofibrózisos betegek átlagos túlélése 15 hónap volt. A legnagyobb mortalitású mieloproliferatív betegség, a mielofibrózis egyetlen kuratív kezelési módja jelenleg az allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció, amelyre a betegek nagy része az életkora vagy a kísérő betegségei miatt nem alkalmas. A jelenleg elérhető palliatív kezelés a JAK-inhibitorok (pl. ruxolitinib) alkalmazása, ezek a szerek csökkentik az általános tüneteket és a lép méretét, de a betegség lefolyását alapvetően nem tudják megváltoztatni. Érthető tehát, hogy az FDA is nagy figyelemmel kíséri az imetelstattal végzett vizsgálatokat.
A vizsgálati hatóanyagról (imetelstat)
Az imetelstat egy új generációs telomeráz-gátló. A telomeráz a daganatsejtek védő enzimrendszere, amely az egymást követő sejtosztódások számát, és ezen keresztül a sejt élettartamát befolyásoló specifikus kromoszómarégió, az úgynevezett telomer működését befolyásolja. Az egészséges testi sejtekben a telomer minden egyes sejtosztódás során megrövidül, majd egy kritikus hosszúság elérésekor – nagyjából 50 osztódás után – nyugvó állapotban stabilizálja, végül pedig apoptózisra készteti a sejtet. Ezzel mintegy biológiai óraként szabályozza a sejt élettartamát. A testi sejtekből kialakuló daganatsejtek azáltal válnak képessé a korlátlan osztódásra, hogy aktiválódik bennük a telomeráz enzimkomplex, amely egy RNS részből és egy reverz transzkriptáz fehérjéből áll. A telomeráz minden egyes sejtosztódás után újra létrehozza az osztódással elvesző DNS-szekvenciát, kiiktatva ezzel a sejt jelzését az osztódás leállítására és az apoptózis beindítására. Noha a telomeráz enzimkomplex mint daganatterápiás célpont befolyásolására korábban is történtek már próbálkozások, a kritikus telomerhossz elérése viszonylag hosszú időt vesz igénybe, ezért az eddig vizsgált telomeráz-gátlók csak kombinációs kezelési sémák részeként tölthették be funkciójukat, súlyos vérképzőszervi és májtoxicitásuk viszont komoly akadálya volt a humán gyógyászati alkalmazásnak.
Jelen ismereteink szerint a daganatos betegségek kifejlődésének alapfeltétele a telomer-DNS rekonstrukciója. A telomerek, illetve a telomeráz enzim felfedezése olyan jelentős mérföldkőnek számított, hogy a felfedezőket 2009-ben Nobel-díjjal jutalmazták. A telomeráz felfedezésének legizgalmasabb klinikai konzekvenciája a telomerázinhibitorok hasznosíthatósága a tumorok kemoterápiájában. A telomerázinhibitorok egyik legnagyobb csoportját az oligonukleotid típusú gátlószerek alkotják. Bár az elmúlt évtizedekben az oligonukleotid alapú gyógyszerek tervezése jelentősen visszaesett azok kedvezőtlen kémiai tulajdonságai miatt, a telomeráz gátlószerei kivételt jelentenek. Az enzim integráns RNS komponense ideális célpontja az oligonukleotid szerkezetű inhibitoroknak: a templát régió hozzáférhetősége elengedhetetlen feltétele a biológiai funkciónak, és racionális célpontja az ún. templátantagonista oligonukleotidoknak. Utóbbiakra az irodalom gyakran az „antiszensz” jelzővel utal, az mRNS ellen készített oligonukleotidok analógiájára, bár a hatásmechanizmus azokétól eltérő. Problémát elsősorban a biológiai közegekben tapasztalt instabilitásuk, illetve a sejtekbe történő csekély felvételük jelent.
A templátantagonista oligonukleotidok eddigi legsikeresebb tagja a korábban GRN163L kódnévre keresztelt imetelstat, mely a telomeráz RNS komponenséhez (hTR) kötődve megakadályozza, hogy az a telomerek templát régiójához kapcsolódjon, így gátolva a telomerázaktivitást. Emellett számos „off-target” hatását is leírták: megváltoztatja a daganatsejtek adhéziós tulajdonságait, illetve érzékenyíti azokat más kemoterápiás ágensekkel szemben. A szer I., illetve II. fázisú vizsgálatai már 2006-ban megkezdődtek: a szolid tumorok közül emlő-, illetve nem kissejtes tüdődaganatokra, az onkohematológiai betegségek közül myeloma multiplexre, illetve mieloproliferatív betegségekre vonatkozóan zárultak le az első vizsgálatok. Jelenleg két vizsgálat is folyamatban van, az IMbark mellett az IMerge fázis 2/3 vizsgálat alacsonyabb kockázatú mielodiszpláziás szindrómákban értékeli az imetelstat hatásosságát.
Az IMbark klinikai vizsgálatról
Az IMbark egy fázis II klinikai vizsgálat, amelyben az imetelstat két különböző kezdő dózisának (4,7 mg/kg vagy 9,4 mg/kg) összehasonlítását végezték. Az imetelstatot 3 hetente, intravénásan adták olyan betegeknek, akiknél a JAK-gátlóval végzett kezelést követően relapszus következett be vagy refrakter betegséget tapasztaltak. A társ elsődleges végpontok a lép és a tünetek válaszaránya voltak, a másodlagos végpontok között pedig a hatóanyag biztonságossága és teljes túlélés (OS, overall survival) szerepelt. A Geron Corporation 2020 első negyedévében tervezi a fázis II szakasz befejezését, és az FDA ekkor dönt a készítmény „priority review” státuszba helyezéséről. Kedvező döntés esetén az imetelstat már 2020 őszén forgalmazási engedélyt kaphat, mivel az ellátatlan gyógyászati igényre tekintettel a „fast track” eljárás megengedi a fázis III eredmények gördülő rendszerű beadását.
A mielofibrózisról
Magyarországon évente 50-60 új beteget diagnosztizálnak mielofibrózissal (MF) amely a mieloproliferatív neopláziák közé tartozó, nagy mortalitású krónikus betegség, a vérrákos megbetegedések egyik típusa. A betegség során a csontvelőben működő abnormális vagy malignus prekurzor sejtek szaporodása felgyorsul, és hegszövetet (fibrózist) képez, melynek következtében a csontvelő vérképző funkciója károsodik. A betegség tovább terjedhet a lépre és a májra, amelyek jelentősen megnagyobbodhatnak (különösen a lép, szplenomegália), ilyenkor a beteg úgy érzi, hogy van valami a hasában, és gyakran enni sem bír. A mielofibrózisban szenvedő betegek vérében vagy csontvelőjében a vörösvérsejtek, fehérvérsejtek vagy vérlemezkék száma abnormálisan magas vagy alacsony lehet, ráadásul a betegség sokszor egyéb tünetekkel is társul, például lázzal, testtömeg-csökkenéssel, éjszakai izzadással vagy viszketéssel. Az MF-betegek várható élettartama lerövidül, betegségük pedig akut mieloid leukémiává progrediálhat.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Geron Announces Fast Track Designation Granted to Imetelstat for Relapsed/Refractory Myelofibrosis
Telomerázinhibitorok hematológiai betegségekben
FDA approves first drug for blood disorder myelofibrosis since 2011
