Két magas rizikójú malignus bőrdaganattal diagnosztizált beteg útja a cemiplimabkezelésig

A lokálisan előrehaladott és a metasztatikus formák azonban diagnosztikus és terápiás kihívást jelentenek. A lokálisan előrehaladott, hám eredetű malignus bőrtumor alatt infiltratívan növekvő, a bőrön kívül a környező stuktúrákat (izom, csont, porc) roncsoló betegséget értjük.¹ Míg basalioma esetében az áttétképzés irodalmi ritkaságnak számít, addig a bőr laphámrák az esetek kevesebb mint 5%-ában ad áttétet a regionális nyirokcsomókba vagy a távoli szervekbe.²

A lokálisan előrehaladott és a metasztatikus hám eredetű tumorok kezelésében a sebészi és a sugárterápiás lehetőségek sokszor idejekorán kimerülnek. A melanomához hasonló új korszakot ezen daganatos betegségek terápiájában is az immunonkoterápia megjelenése hozott. A cemiplimab hazánkban is elérhető PD1-gátló kezelés, melyet rutinszerűen alkalmazunk a dermatoonkológiai gyakorlatban immáron mindkét bőrtumor (basalioma, bőr laphámrák) indikációjában törzskönyvezve.³ Az új gyógyszer mellett a sikeres kezelés egyik alapfeltétele, hogy a betegek időben kerüljenek komplex ellátást biztosító onkodermatológiai centrumba. A két esettel a szerzők az immunterápiáig vezető betegút nehézségeire szeretnék felhívni a figyelmet.

ESETISMERTETÉS 1.

A férfi beteg anamnézisében 2-es típusú diabetes, atherosclerosis, illetve 20 évvel korábban elvégzett jobb láb I-es ujj és metatarsus amputációja szerepelt. A betegnél 70 éves korában a jobb talpon rapidan progrediáló ulcus jelent meg, mellyel sebészeti szakrendelésen jelentkezett. Helyi kezelés mellett az ulcus nem javult, fokozatosan destruálta a lábfej szöveteit. Öt hónap elteltével szövettani mintavétel történt, mely jól differenciált, invazív, elszarusodó bőr laphám-carcinomát igazolt. Ezt követően irányították centrumunkba a beteget (1. kép). A részletes kivizsgálás során végzett kétirányú röntgenvizsgálat a jobb lábfej területén csontérintettséget írt le, regionális vagy távoli disszemináció nem igazolódott. Onkoteam a fájdalmas és az életminőséget nagyban rontó tumor sebészi kezelését javasolta, melynek megfelelően a beteggel egyeztetve cruralis amputáció történt. A szövettan közepesen differenciált laphám-carcinomát véleményezett (pT3), a csonthártya infiltrációjával. Egy hónappal később, kontrollvizsgálat során, a jobb inguinában 2 cm-es fixált nyirokcsomót észleltünk, melyből core biopszia a laphámrák nyirokcsomó-metastasisát igazolta. A mellkas-CT-n novum nodulusok távoli áttét gyanúját vetették fel. Onkoteamünk tekintettel a gyors progresszióra, a sebészi vélemény alapján nagy valószínűséggel R0-ra nem rezekálható nyirokcsomókra és a tüdőáttétek lehetőségére, sugárterápia indítását és cemiplimabkezelés egyedi méltányosság alapján való kérvényezését javasolta. A beteg a jobb inguinális/parailiacális régióra sugárterápiában részesült. A cemiplimabkezelésből 3 hetente ismételve 4 ciklust kapott meg intravénás infúzió formájában, 350 mg-os dózisokban. A beteg bár a kezelést jól tolerálta, általános állapota fokozatosan romlott, melynek hátterében a staging vizsgálatok által leírt progresszív betegség (pulmo, mediastinalis, bal hilusi-, retroperitonealis, jobb inguinalis régiók) állt. A beteget az alapbetegség nagyfokú disszeminációjának következtében veszítettük el.

1. kép: Lokálisan előrehaladott bőr laphámrákkal diagnosztizált 70 éves férfi beteg első észlelése centumunkban

ESETISMERTETÉS 2.

A 36 éves férfi beteget bőrgyógyászatról utalták centrumunkba a jobb laterális szemzug mellett három éve növekvő, 24 × 15 mm-es tumor miatt. A beteget próbaexcízióra jegyeztük elő, melyen nem jelent meg. Egy évvel később a fej-nyak sebészeten jelentkezett, ahol megtörtént a biopszia. A szövettani vizsgálat a dermist infiltráló noduláris típusú basocellularis carcinomát igazolt, a képalkotó vizsgálat csontérintettséget nem írt le. A beteg a megajánlott sebészi kezelést elutasította. Egy évvel később jelentkezett ismételten a fej-nyak sebészeten kifejezett progresszióval, ahonnan sürgősséggel multidiszciplináris onkoteamünkbe referálták (1.a kép). A tumor klinikailag és a képalkotó vizsgálat alapján is növekedett, csontdestrukciót nem okozott, azonban az orbita felé terjedt, kontúrja a bulbustól és a könnymirigytől nem volt elkülöníthető, valamint enyhén diszlokálta a bulbust. A betegnél az onkoteam vismodegibkezelés indítását javasolta egyedi méltányossági engedély birtokában (1.a kép). A kezdeti részleges tumorválaszt követően progressziót észleltünk, ezért a gyógyszeres kezelést öt hónap elteltével leállítottuk (1.b kép). Ezt követően sebészi (tumor és bulbus eltávolítása) és sugárterápiás kezelés lehetőségét ajánlottuk meg a betegnek, melyből csak az utóbbit fogadta el. Az irradiáció (összdózis: 70 Gy) hatására a tumor komplett remissziót mutatott, a szemhéjcsonkok elhegesedtek (1.c kép). A váladékozó szemrés és a szemfelszín kiszáradása a beteg életminőségét jelentősen rontotta. Szemész kollégák több alkalommal megajánlották a bulbus enukleációját, melyet a beteg a sugárterápiát követően 17 hónap múlva fogadott el. Egy év onkológiai gondozást követően a korábban kezelt területen klinikailag basalioma recidívát észleltünk (2.d kép). A dermatoszkópos bejelöléssel végzett biopsziát követően készült szövettani vizsgálat a korábbi basalioma recidíváját igazolta. Az elvégzett képalkotó vizsgálat a tumor intracranialis terjedésére utaló jelet nem írt le. Tekintettel a vismodegibkezelés mellett progrediáló, sebészi és sugárterápia ellenére recidíváló basaliomára, PD1-gátló cemiplimabkezelés indítását javasolta az onkoteam. A kezelést elindítottuk, a beteg a 2. ciklus cemiplimabkezelést kapta meg, melyet jól tolerált.

 2. kép. Lokálisan előrehaladott basaliomával kezelt 40 éves férfi betegünk

a.) A vismodegibkezelés előtt

b.) Öt hónap vismodegibkezelést követően, a sugárterápia indításakor

c.) A sugárterápiát követően 12 hónappal, az enukleáció előtt

d.) Recidív basalioma a cemiplimabkezelés indításakor (fehér kör: biopszia helye)

ÖSSZEFOGLALÁS

A két eset jól példázza a hám eredetű bőrdaganatok kezelésében a cemiplimabkezelésig vezető betegutat, hangsúlyozza a buktatóit, az interdiszciplináris összefogás jelentőségét az ellátás során, valamint rávilágít a compliance fontosságára. A 70 éves laphámrákban szenvedő férfi beteg jelentős diagnosztikus késéssel, enormis méretű tumorral került onkodermatológiai centrumunkba, ahol a csonkító műtétet már nem lehetett elkerülni. A betegség progressziója a kombinált sebészi-, sugár- és immunterápiás kezelési erőfeszítés ellenére sem volt megállítható. A basaliomában szenvedő, jelenleg 40 éves férfi betegnél a magas rizikójú bőrtumor kezelése a szuboptimális compliance miatt csak több éves késéssel indulhatott el. A vismodegibkezelés mellett progrediáló, sebészi és sugárkezeléssel nem uralható, lokálisan előrehaladott basalioma esetében a cemiplimabkezeléstől várunk javulást.  

A mindennapokban sokszor tesszük fel azt a kérdést, hogy vajon mi vezet odáig, hogy a betegek sokszor igen előrehaladott tumorral, relatíve későn kerülnek onkodermatológiai centrumba. A korrekt diagnózis és az adekvát terápia késlekedésének komplex háttere van. A betegek egy nem gyógyuló, fájdalmatlan seb vagy bőrelváltozás esetén ritkán gondolnak életet veszélyeztető problémára, mert ismereteik hiányosak a bőrrákról. Ahhoz, hogy a beteg időben orvoshoz kerüljön, szükség van részéről kellő ismeretekre, megfelelő attitűdre és gyors cselekvésre. A diagnosztikus és terápiás késlekedés okát a betegen és családján kívül az egészségügyben is keresnünk kell. A diagnózis gyors felállítására kell törekedni az egészségügyben is, szükség esetén a korábbi diagnózis revideálásával. Adekvát helyi kezelés ellenére progrediáló talpi vagy egyéb lokalizációjú fekély esetén gondoljunk daganatos háttérre, fontos az interdiszciplináris konzultáció, segít a dermatoszkópos vizsgálat és elengedhetetlen a szövettani verifikálás. A diagnózis birtokában a beteget haladéktalanul adekvát terápiához kell juttatni.

Sokszor a fokozott rizikó a bőrrákok esetében akkor tudatosul, amikor a fizikális vizsgálatkor enormis méretű, előrehaladott daganatot látunk, ahogyan ezt két esetünk is példázza. Ilyenkor új kezelési lehetőségek birtokában is nehéz felvenni a harcot a daganatos betegséggel. A fokozott kockázatra (lokális kiújulás, áttétképzés) utaló tumor és beteg specifikus tényezőkkel tisztában kell lennünk már a betegség kezdetén. Ezek segítségével a magas rizikójú eseteket idejében ki kell emelni, szoros gondozást, követést lehet biztosítani.

Általánosságban elmondható, hogy magas rizikójú a hám eredetű bőrtumor, ha a mérete 2 cm feletti, rapidan növekszik, recidiváló tumorról van szó, korábbi sugárterápia vagy krónikus gyulladás helyén jelentkezik, neurológiai tünet kíséri (pl. nervus facialis paresis) vagy immunszupprimált betegen alakul ki.^4,5 Bizonyos lokalizációk (fej-nyak régió, kéz- és lábfej, praetibialis és anogenitalis terület) a mérettől függetlenül is fokozott rizikót képviselnek. Bőr laphámrák esetén a szövettani paraméterek közül a differenciáltság foka (rosszul differenciált), bizonyos szövettani altípusok (acantolítikus, adeno-squamosus, metapláziás), az invázió mélysége (6 mm, subcutisba terjedő), a perineurális terjedés, a nyirok- vagy vérerek inváziója mindenképpen fokozott rizikóra utal.⁴ Basalioma esetén kezdvezőtlen prognózisra utal a perineurális terjedés és bizonyos szövettani típusok (morpheiform, infiltratív, micronodularis, baso-squamosus) jelenléte.⁵

A daganatos betegségek korai diagnózisának fontossága kapcsán meg kell említeni az elmúlt két évben zajló pandémiát, mely az élet számos területén – így a bőrtumorok esetén is – nyomot hagyott. Melanoma malignummal kapcsolatosan több közlemény számol be a korábbiakhoz képest magasabb átlagos Breslow-féle abszolút tumorvastagságról, mely a tumoros betegség kedvezőtlen prognózisát vetíti előre.⁶ Tejera-Vaquerizo és munkatársai bőr laphámrák vonatkozásában végeztek vizsgálatot. A 2020. március és június közötti karantén időszakban 44%-kal kevesebb laphámrákot diagnosztizáltak, mint 2019. március és június között, mely elsősorban a T1-es (2 cm) tumorokat érintette.⁷ Ennek hátterében nem a betegség csökkenő incidenciája állt, hanem az, hogy a bőrtumoros betegek a pandémia miatt nem jelentek meg időben az egészségügyben. A szerzők következményesen a korábbinál több előrehaladott hám eredetű bőrtumorral számolnak a jövőben, mely tendencia már észlelhető hazánkban is a mindennapi dermatológiai és dermatoonkológiai gyakorlatban.⁷

Amennyiben a mindennapok során basalioma vagy bőr laphámrák klinikai vagy szövettani diagnózisa felmerül, fontos azonosítani a fokozott rizikójú betegeket, minél hamarabb onkodermatológiai centrumba kell őket irányítani, ahol multidiszciplináris team határozza meg a kezelést. Cél a korai diagnózis, az időben megkezdett és adekvát terápia, a csonkító műtétek elkerülése. Amennyiben kuratív célú sebészi és/vagy sugárterápia nem indítható, vagy ezen lehetőségek már kimerültek, minél hamarabb mérlegelni kell a szisztémás kezelés (immunterápia, célzott kezelés) indításának lehetőségét. A korai felismerés érdekében fontos a népesség átfogó felvilágosítása, a lakosság ismereteinek bővítése a bőrrákkal és a rendszeres önvizsgálat jelentőségével kapcsolatosan.

REFERENCIÁK

1. Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 1. epidemiology, diagnostics and prevention. Eur J Cancer 2020;128:83–102
2. Brantsch KD, Meisner C, Schonfisch B, Trilling B, WehnerCaroli J, Rocken M, et al. Analysis of risk factors determining prognosis of cutaneous squamous-cell carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol 2008;9:713–20
3. European Medicines Agency. Libtayo. Summary of product characteristics. 10/05/2021.
4. National Ccomprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.  Squamous cell skin cancer (version 1.2022)
5. National Ccomprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.  Basal cell skin cancer (version 1.2022)
6. Gualdi G, Porreca A, Amoruso GF, et al. The Effect of the COVID-19 Lockdown on Melanoma Diagnosis in Italy. Clinics in Dermatology 2021;39:911–919
7. Tejera-Vaquerizo A, Paradela S, Toll A, et al. Effects of COVID-19 lockdown on tumour burden of melanoma and cutaneous squamous cell carcinoma. Acta Derm Venereol 2021; 101:adv00525.