A fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC, head and neck squamous cell cancer) olyan malignus elváltozás, amelynél ideálisnak tűnik az epidermális növekedésifaktor- receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) gátlásán alapuló terápiák – ellenanyagok vagy kis molekulatömegű tirozin-kináz (TK, tyrosine kinase) gátlók – alkalmazása. Az EGFR-protein a tumorok több mint 90%- ában magasabb szinten expresszálódik, mint az ép szövetekben, és e fokozott expresszió kedvezőtlen prognózist von maga után. Azok a preklinikai modellekből származó adatok, amelyek az EGFR-gátlók fenti két osztályának legalábbis additív hatását igazolják cisplatinnal kombinálva, a kombinációs terápia alkalmazásának jogosultságát támasztják alá. Az eddigi tanulmányok rekurrens HNSCC-esetekben vizsgálták a cetuximab hatékonyságát cisplatinnal és platina + fluorouracil (FU) kombinációval együtt adva, kiújulás esetén elsőként választott szerként és platinaszármazékokra refrakter betegek kezelésére, míg a kis molekulatömegű TK-inhibitorokat monoterápiában tesztelték második vagy harmadik vonalbeli kezelésre. Kiújuló betegségben egyelőre nincs megfelelő protokoll az EGFR-gátlók palliatív adagolásának optimális időzítésére. Az HNSCC elvi előnye, hogy a tumor könnyen hozzáférhető biopsziás mintavételre, ami könnyebbé teheti a molekuláris célzott terápiák EGFR-től távol eső jelátviteli utakra gyakorolt feltételezett hatásainak tanulmányozását. Összehasonlító szöveti vizsgálatokra van szükség az EGFR-jelátviteli utak tumorbiológiában betöltött szerepének jobb megértéséhez, illetve olyan prediktív markerek azonosításához, melyek segítséget nyújthatnak a költséges terápiákra várhatóan reagáló betegek körének optimális kiválasztásához. A Journal of Clinical Oncology némi betekintést ad e kérdésekbe, egy analízis pedig az EGFR-ellenanyag-terápiával kiegészített sugárkezelés (RT, radiotherapy) életminőségre gyakorolt hatását tárgyalja.

  Célkitűzés   A cisplatinnal kombinációban alkalmazott erlotinib nevű szelektív epidermális növekedésifaktor- receptor tirozin-kináz inhibitor II. fázisú dózisának és objektív terápiás válaszarányának meghatározása kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámrákban (HNSCC, squamosus cell carcinoma of the head and neck).     Betegek és módszerek   Kemoterápiában korábban még nem részesült, manifeszt fej-nyaki laphámrákban szenvedő betegeket 21 naponként három ciklusban emelkedő dóziscsomagokban naponta, szájon át folyamatosan alkalmazott erlotinibbel és időszakosan adott intravénás cisplatinnal kezeltünk. Az ajánlott II. fázisú dózist (RPTD, recommended phase II dose) kétlépcsős vizsgálat során értékeltük, melynek elsődleges végpontja az objektív terápiás válasz arányának meghatározása volt.   Eredmények   A vizsgálatba összesen 51 beteget vontunk be. Az ajánlott II. fázisú dózis naponta 100 mg orálisan adott erlotinib és intravénásan alkalmazott 75 mg/m2 cisplatin volt, 21 napos ciklusokban. Negyvenöt beteget kezeltünk a fenti séma alapján, akik közül a toxicitás és hatékonyság szempontjából 44 beteg, illetve 43 beteg felelt meg a részvételi kritériumoknak. Az eredeti besorolás szerint a válaszarány 21%-nak adódott, ami egy teljes és nyolc részleges remissziót jelentett (95% CI, 10–36%), míg 21 beteg kórfolyamata stabilizálódott (49%; 95% CI, 33–65%). A progressziómentes túlélés mediánértéke 3,3 hónap volt (95% CI, 2,7–4,8 hónap), a teljes túlélésé pedig 7,9 hónap (95% CI, 5,6–9,5 hónap). A betegek a kombinációt jól tolerálták, a toxicitás minimális értéke legalább 3-nak bizonyult. Az alcsoportelemzés szerint azoknál a betegeknél, akiknél az első ciklusban súlyosabb bőrkiütés jelentkezett, jobbak voltak a túlélési mutatók (p = 0,034). Következtetések Az ismertetett erlotinib- és cisplatinkezelési protokollok kedvező toxicitási profillal rendelkeznek, és HNSCC esetén a szokásos kombinációs kemoterápiához hasonló tumorellenes aktivitást fejtenek ki.

    Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) a tirozinkinázok ErbB-családjának tagja, melynek expressziója számos szolid tumorban, ezen belül a fej-nyaki laphámrákok (HNSCC) mintegy 80%-ában fokozódik. A fej-nyaki rákok kialakulásának már korai fázisában megfigyelhető túlzott expresszió1 összefüggést mutat a betegség progressziójával és a kedvezőtlen túlélési kilátásokkal.    Az EGFR-inhibitorok alkalmazásával refrakter vastagbél- és végbél-, valamint tüdőrák kezelésében elért klinikai sikerek ráirányították a figyelmet a gyógyszerhatóanyagok fenti osztályának potenciális hatékonyságára, az objektív tumorválasz azonban kevés betegre korlátozódott. A II. fázisú vizsgálatok keretében az EGFR-inhibitorok ígéretes klinikai aktivitást mutattak a kiújuló vagy áttétes HNSCC terápiájában. Egy nagyobb, véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatban, a nagy dózisú besugárzás cetuximabbal történő kiegészítése statisztikailag szignifikáns mértékben meghosszabbította az előrehaladott HNSCC-ben szenvedő betegek összegzett túlélését.    A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC non-small-cell lung cancer) eseteinek 10-15%-ában, elsősorban adenocarcinoma kapcsán az EGFR kináz-doménjében szomatikus mutációkat azonosítottak, és azt találták, hogy ezek előfordulása összefüggést mutat a gefitinibre7–10 vagy erlotinibre11 adott válasszal. NSCLC esetében, az EGFR-gén kópiaszáma párhuzamos volt a proteinexpresszió szintjével, és gefitinibbel kezelt betegeknél a fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH, fluorescent in situ hybridization)12–14 vagy kvantitatív valós idejű polimeráz láncreakcióval (Q-PCR, quantitative realtime polymerase chain reaction)10 kimutatott amplifikáció szignifikánsan korrelált a kedvezőbb klinikai kimenetellel, ami arra utal, hogy az EGFR-gén kópiaszáma hasznos előrejelző marker lehet EGFR-inhibitorokkal kezelt betegek számára.