A figyelemhiány/hiperaktivitás gyógyszeres kezelése és az öngyilkosság

A figyelemhiány/hiperaktivitás (ADHD, attention-deficit/hyperactivity) gyakori idegrendszeri fejlődési rendellenesség, amely az embert egész életén át elkíséri. Az utóbbi időben az Egyesült Államokban és Európában sokkal gyakrabban írnak fel gyógyszereket a tünetek enyhítésére és a szociális élet javítására, mint korábban. A gyógyszerek biztonságosságát azonban, különös tekintettel a ritka, de súlyos nemkívánatos eseményekre (amilyen pl. az öngyilkosság) nem mérték fel elég alaposan.

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti Hatósága (FDA) 12 rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat alapján megkövetelte, hogy kiemelt figyelmeztetést helyezzenek el az atomoxetine, egy nem-stimuláns ADHD gyógyszer dobozán arról, hogy ez fokozza az öngyilkossági gondolatok kockázatát a gyermekekben és a serdülőkben. Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatra épült, szintén statisztikailag szignifikáns kapcsolatot talált az atomoxetine és az öngyilkos gondolatok között (de a gyógyszer és az öngyilkos viselkedés között nem volt ilyen kapcsolat). A megfigyeléses vizsgálatok eredményei szerint a gyógyszerrel kezelt 11–14 éves ADHD betegekben nagyobb a befejezett öngyilkosságok kockázata, mint az általános populációban; és az atomoxetine jobban fokozta ezt a kockázatot, mint a methylphenidate, az ADHD-ra leggyakrabban rendelt stimuláns. A korábbi vizsgálatokban a befejezett és megkísérelt öngyilkosságok kis száma bizonytalanná teszi az eredmények értelmezését. Nem tudjuk azt sem, hogy a kezelés okozta esetleges öngyilkossági gondolatok elmúlnak-e a terápia során, vagy öngyilkos viselkedéshez vezetnek. Az sem ismert, hogy a methylphenidate és más stimulánsok milyen hatással vannak az öngyilkos viselkedésre.

A gyógyszerek ritka nemkívánatos hatásaira vonatkozó biztonságossági vizsgálatokat főleg metodológiai problémák akadályozzák. A randomizált, kontrollált vizsgálatok gyakran kis elemszámúak, rövid a követési idő és szigorú kritériumai vannak a kísérletbe való bevonásnak és az abból való kizárásnak, s ez akadályozza a gyógyszer biztonságosságának vizsgálatát, főleg a ritka események tekintetében. A megfigyeléses vizsgálatok esetén biztosítható a nagy elemszám és a hosszú követési idő, de a zavaró változókra történő korrekció elégtelensége miatt torzítottak lehetnek az eredmények.

A betegek egy részénél a betegség súlyossága, a familiáris érzékenység és az életmód az egész megfigyelési időszak alatt befolyásolja a mért változókat. Ennek torzító hatását úgy lehet kiszűrni, hogy önkontrollos kísérleteket végzünk. Ebben a vizsgálatban az ADHD gyógyszerek és az öngyilkosság kockázata közötti kapcsolatot mind önkontrollos, mind nem önkontrollos módon elemezték.

A vizsgálatba azokat a svéd országos betegregiszterben szereplő pácienseket vonták be, akik 1960 és 1996 között születtek, és az ADHD diagnózisát állították fel náluk; így összesen 37 936 beteg adatait elemezték. A követés 2006 elejétől 2009 végéig tartott, illetve a beteg haláláig vagy kivándorlásáig.

A követési időt kezelési és nem kezelési periódusokra osztották fel. Nem kezelési időszaknak azt a periódust tekintették, amikor 6 hónapnál hosszabb idő telt el két egymást követő gyógyszerfelírás között. A kezelési időszak kezdetének az első gyógyszerfelírás időpontját tekintették, a végének pedig az utolsóét. A vizsgálat során három stimulánsra összpontosítottak: a methylphanidate-ra, az amfetamine-ra és a dexamfetamine-ra. A vizsgált betegek közül 26 150-nek (68,9%) írtak fel ADHD gyógyszert a követési idő folyamán. Ezek közül 24 555-nek (93,9%) írtak fel legalább egyszer methylphenidate-ot és 6818-nak (26,1%) atomoxetine-t. Amfetamine-t és dexamfetamine-t ritkán rendeltek a betegeknek.

Mivel a stimulánsok és a nem stimulánsok mind farmakológiai mechanizmusukra, mind a kezelés hatékonyságára nézve különböznek, a szerzők az elemzéseket két alcsoporton végezték el: a csak stimulánsokat kapókon és nem stimulánsokat (is) kapókon. Az utóbbi csoportban a kezelési periódusokat stimuláns és nem stimuláns kezelési periódusokra osztották fel.

Az öngyilkos viselkedés hátterében fontos tényező lehet az impulzivitás. Az ADHD hiperaktív/impulzív tünetei az idő múlásávak általában gyorsabban csökkennek, mint a figyelmetlenség, ezért az elemzéséket egy fiatalabb (10–24 éves) és egy idősebb (25–46 éves) kohorszban vizsgálták.

A 37 936 ADHD-s betegben 7019 öngyilkossági esemény fordult elő a 150 721 személyév követési idő alatt. Az öngyilkossági viselkedés inkább a nőkre (p<0,001), az idősebbekre (p<0,001), az ADHD gyógyszeres terápiában részesülőkre (p<0,001), az antidepresszív kezelést kapókra (p<0,001) és a több komorbid állapotú személyekre (p<0,001) volt jellemző.

Populációs szinten az öngyilkossági események aránya nagyobb volt a kezelési, mint a nem kezelési periódusok alatt (hazárd arány: 1,31, 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 1,19–1,44). Ez mindkét nemre igaz volt.

Ezzel szemben, ha ugyanazon betegben hasonlították össze az öngyilkossági eseményeket a kezelési, illetve a nem kezelési periódusokban, nem volt megfigyelhető a fenti összefüggés (hazárd arány: 0,89, 95% CI: 0,79–1,00), sőt a tendencia az volt, hogy a kezelési periódusokban kisebb volt az öngyilkossági események aránya, mint a nem kezelési periódusokban. Ez mindkét nemben így alakult.

Populációs szinten a nem stimuláns gyógyszereket (is) kapók körében a kezelés mellett nagyobb volt az öngyilkossági események aránya, mint kezelés nélkül (hazárd arány: 1,49, 95%-os CI: 1,27–1,76), de a csak stimulánsokat szedőkben ez a kapcsolat nem volt szignifikáns (hazárd arány: 1,02, 95% CI: 0,90–1,16). A nem stimulánsokat (is) szedőkben több öngyilkossági esemény fordult elő a nem stimulánssal való kezelés alatt, mint a nem kezelési periódusokban (hazárd arány: 1,48, 95% CI: 1,17–1,88). Az önkontrollos elemzéssel azonban ez nem volt kimutatható, bármilyen típusú gyógyszert kapott is a beteg. Sőt, a stimulánsok statisztikailag szignifikánsan védtek az öngyilkos viselkedés ellen (hazárd arány: 0,81, 95% CI: 0,70–0,94). Hasonlók voltak az eredmények külön-külön a fiatalabb és az idősebb kohorszban is.

Az önkontrollos vizsgálatban mutatkozó, a gyógyszerek öngyilkosságtól védő hatása valószínűleg annak köszönhető, hogy a gyógyszer hatására javultak az ADHD tünetei, kiváltképp az impulzivitás.

A vizsgálat jól illusztrálja, hogy milyen fontos önkontrollos farmakoepidemiológiai vizsgálatokat végezni, hogy kontrollálni lehessen a zavaró tényezőket.

Forrás: The British Medical Journal