Az egyik genetikai eredetű elhízás ellen már van gyógyszer

A Rhythm Pharmaceuticals Inc.(Boston, Massachusetts) május 13-i közleménye szerint a klinikai vizsgálatok biztató eredményei alapján az FDA értékelésre befogadta szetmelanotid hatóanyagú vizsgálati készítményét, mely a POMC és LEPR hiány következtében kialakuló súlyos elhízás (obezitás) kezelésére javallott. Az új gyógyszerjelölt (NDA, New Drug Application) korábban már mind az Egyesült Államokban, mind Európában megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést, és az FDA áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adott a vizsgálati készítménynek, az EMA pedig felvette a PRIME programba. Ezek után nem meglepő, hogy az FDA elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) eljárásban értékeli majd a készítményt, és a forgalmazási engedély kiadásának várható időpontját (PDUFA date) 2020. november 27-ére tűzte ki. A Rhythm Pharmaceuticals az Európai Unióban 2020 második félévében tervezi benyújtani az engedélyezési kérelmet.

 A vizsgálati hatóanyagról (szetmelanotid)

A szetmelanotid (RM-493) egy potens melanokortin-4 receptor (MC4R) agonista. A hipotalamikus melanokortin rendszer (MC) tagjainak az energia-egyensúly szabályozásában mára már jól leírt, fontos szerepük van. A MC receptorok agonista ligandjai (pl. alfa-, béta-, gamma-MSH és ACTH) a pro-opiomelanokortin (POMC) poszt-transzlációs hasításával jönnek létre, melyet a Pomc gén kódol. Ez idáig 5 különböző MC receptor (MC1R-MC5R) került azonosításra. Mindegyik Gs-protein kapcsolt receptor, melyek a ciklikus AMP (cAMP) útvonalon keresztül hatnak, de a szervezet energia-egyensúlyának szempontjából az MC4R a legfontosabb, meghatározó szerepet tölt be az éhségérzet kiváltásában. Bizonyos gének hibás működése az MC4R útvonal működőképességét akadályozhatja, melynek következménye ritka esetekben csillapíthatatlan éhség és akár már a korai gyermekkorban is kialakuló kóros elhízás (obezitás) lehet. Jelenleg nincs olyan engedélyezett gyógyszeres terápia, amely képes lenne az ilyen állapot kezelésére. A szetmelanotid a Rhythm Pharmaceuticals vizsgálatainak eredményei szerint olyan célzott kezelés lehet, amely helyreállítja az MC4R útvonal hibás vagy elégtelen működését, és csökkenti a betegek éhségérzetét valamint testtömegét. Az MC4R-hiba a leggyakoribb ismert, monogénes elhízást kiváltó ok, körülbelül a gyermekkori elhízások 2–3%-áért felelős – a mutáció heterozigóta formában is elhízást okoz, ez magyarázza a gyakoriságát.

 Klinikai vizsgálatok

Az FDA a vizsgálati készítményre az új gyógyszerjelölt (NDA) minősítést egy fázis III (NCT03746522) klinikai vizsgálat eredményei alapján adta meg, melynek első időközi adatai 2019 augusztusában kerültek közlésre. A 30 beteg bevonásával végzett vizsgálat (nagyon ritka betegségről van szó) elsődleges végpontja a legalább 10%-os testtömeg-csökkenést elérő kezelt betegek aránya volt a kontroll mintához képest. A vizsgálat 3 fázisból állt: az első egy 14-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos időszak (Period 1), amelyet egy 38 hetes nyílt elrendezésű kezelési fázis követett (Period 2) amelyben a betegek mindegyik kapott szetmelanotidot, végül a szintén nyílt elrendezésű harmadik fázis (Period 3) után a betegeket különböző kiterjesztett vizsgálatokba sorolták be. Az időközi eredmények szerint (átlagosan egy éves kezelést követően) a vizsgálat az összes elsődleges és másodlagos végpontot teljesítette, valamint statisztikailag szignifikáns étvágy- és testtömeg-csökkenést eredményezett. A POMC-hiányos obezitásban szenvedő betegeknél a kezelés átlagosan 31,9 kg-os testtömeg-csökkenést okozott, a LEPR-hiányos betegeknél pedig 16,7 kg átlagos fogyást jegyeztek fel. Nagyon kedvező eredmény volt továbbá a mellékhatások igen korlátozott számú előfordulása (émelygés például egyáltalán nem jelentkezett) és az inzulinrezisztencia csökkenése.

A Rhythm egy másik fázis III vizsgálatban (NCT03013543) a szetmelanotid hatásosságát az éhségérzet és testtömeg csökkentésére Bardet-Biedl- és Alström-szindrómában valamint Smith-Magenis szindrómában szenvedő betegeken is értékeli, ennek a vizsgálatnak az első adatai 2020 végén vagy 2021 elején várhatók.

 A genetikai eredetű obezitás egyes típusairól

Korunkban az elhízás népbetegség, csak az Egyesült Államokban több mint 75 millió ember érint, azonban jelen esetben nem a köznapi értelemben vett „duciságról” van szó, hanem ennek egy igen ritka, genetikailag determinált formájáról (becslések szerint az USA-ban a POMC-hiány 100-500 beteget, míg a LEPR-hiány 500-2000 beteget érint). Az elhízás kialakulása ezekben az esetekben egyértelműen génekhez és azok működészavarához, valamint egy adott szindrómához köthető. Az egy gén hibájából eredő obezitást monogénes obezitásnak, míg a komplex, egyéb klinikai tünetekkel járó elhízást szindrómás elhízásnak nevezzük. A két csoport között több átfedés is megfigyelhető, mivel egyes gének, génszakaszok hibás működése okozhat komplett szindrómát is. A monogénes elhízás általános jellemzői az igen ritka előfordulás, a korai kezdet és a hiperfágia. Családfa elemzések során több esetben deríthető fel konszangvinitás. Leggyakoribbak a táplálékfelvétel hipotalamikus szabályozásában fontos szerepet játszó, teltségérzetért felelős anorexigén leptint kódoló LEP gén, a leptin receptort kódoló LEPR gén, az anorexigén neuropeptidet kódoló proopiomelanokortin POMC gén, és az ezen peptidek jelátviteli útjaiban jelentős szerepet játszó prokonvertáz 1-et kódoló PC1 gén, valamint a melanokortin 4 receptort kódoló MC4R gén hiánya vagy csökkent működése. Mindez súlyos mértékű elhízás kialakulásához vezet már kora gyermekkorban, mindennek hátterében pedig a teltségérzet és ezzel együtt a táplálékfelvétel sérült hipotalamikus szabályzása áll.

Szindrómás obezitás esetén az elhízás más, jól körülhatárolt klinikai fenotípusokkal együttesen jelenik meg, például mentális retardációval vagy szervspecifikus fejlődési rendellenességekkel. Ma nagyjából huszonötféle szindrómás elhízást ismerünk. Ezek a szindrómák nem összefüggő genetikai hibákból vagy kromoszóma-abnormalitásokból eredhetnek, lehetnek autoszomálisak, azaz a hibás gén testi kromoszómán helyezkedik el, vagy nemi kromoszómához, az X-kromoszómához kötöttek.

A Bardet–Biedl-szindróma (BBS) a szindrómás elhízások csoportjába tartozik. A BBS korai elhízással, fokozatos látásromlással, kéz- és lábujj-rendellenességekkel, tanulási nehézségekkel, diszlexiával jellemezhető. A betegség autoszomális recesszív öröklődésű. Azaz a hibás gén testi kromoszómán helyezkedik el, és csak akkor fejti ki hatását, ha a kromoszómapár mindkét tagján jelen van a betegségért felelős gén. Az elváltozás különböző kromoszómaszakaszok mutációihoz köthető.

Az Alström-szindróma egy szintén ritka, öröklődő betegség, mely csont- és ízületi elváltozásokat eredményez: például a gerincferdülést, spondylitist, ízületi gyulladást vagy alacsony termetet. Emellett előfordulhat a reproduktív szervek érintettsége is: le nem szállt herék, alacsony tesztoszteron szint, policisztás petefészek, pajzsmirigy alulműködés és sötét foltok jelentkezése a bőrön. Az Alström szindrómában szenvedő gyerekek és fiatalok energiaigénye alacsonyabb, és általában kevésbé aktívak, mint a korosztályuk, következményesen nagyobb esetükben az elhízás kockázata. Ez a típusú elhízás általában kevésbé súlyos, mint a későbbi életévekben jelentkező 2-es típusú cukorbetegségnél.

A Smith–Magenis-szindróma (SMS) egy komplex fejlődési rendellenesség, amely a szervezet több szervrendszerét érinti, valamint viselkedési és kognitív problémák is jellemzik. A tünetek a különböző páciensek esetében nagyon eltérően jelenhetnek meg. Az esetek közel 90%-ának oka egy kromoszóma adott részének hiánya vagy törlődése (monoszómiás). A 17p11.2 kromoszóma hiányzó része eredetileg tartalmazza az RAI1 gént, és úgy gondolják, hogy ennek a hiánynak vezető szerepe van a rendellenesség kialakulásában. Kamaszkorban jellemző a nagyfokú súlygyarapodás és túlsúlyosság; a gyermekek 90%-a lesz túlsúlyos vagy elhízott 14 éves korára.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Rhythm Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Setmelanotide for the Treatment of POMC and LEPR Deficiency Obesities

Rhythm Pharmaceuticals Completes Rolling Submission of New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities

Rhythm Pharmaceuticals Receives Orphan Drug Designation from U.S. FDA for Setmelanotide for the Treatment of Alström Syndrome

Rhythm Pharmaceuticals Announces First Patient Enrolled in Pivotal Phase 3 Clinical Trial Evaluating Setmelanotide in Bardet-Biedl and Alström Syndromes

Rhythm Pharmaceuticals Completes Pivotal Enrollment in Two Ongoing Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in Rare Genetic Disorders of Obesity

Rhythm Expands Phase 2 Clinical Trials of Setmelanotide to the Treatment of Bardet-Biedl Syndrome Obesity

Rhythm Receives Expanded FDA Breakthrough Therapy Designation for Setmelanotide for Rare Genetic Disorders of Obesity

Rhythm Starts Phase 3 Clinical Trial of Setmelanotide for Rare Genetic Disorder of Obesity

Rhythm Initiates Clinical Trial of RM-493 for Obesity Caused by Genetic Variant

Rhythm's RM-493 Reverses Obesity and Insulin Resistance in Obese Primates

Setmelanotide (RM-493), Melanocortin-4 Receptor (MC4R) Agonist, in Bardet-Biedl Syndrome (BBS) and Alström Syndrome (AS) Patients With Moderate to Severe Obesity

Epigenetikai vizsgálatok jelentősége elhízott gyermekekben – Doktori értekezés – Dr. Ács Orsolya Dóra. SOTE, Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

A hypothalamicus melanocortin rendszer szerepe az energia-egyensúly szabályozásában: vizsgálatok különböző korcsoportú és SHR állatokban – Doktori értekezés – Füredi Nóra, Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Transzlaciós Medicina Intézet

Setmelanotide Phase 2 Treatment Trial in Patients With Rare Genetic Disorders of Obesity

Az elhízás genetikája – Éder Katalin, MTA-SOTE, Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport