hirdetés

Kapmatinib nem-kissejtes tüdőrákban

A kapmatinib hatóanyag jó hatásosságot mutatott a nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutációval rendelkező típusának célzott kezelésében.

hirdetés

A Novartis február 11-én kiadott közleménye szerint a fázis II GEOMETRY klinikai vizsgálatban a kapmatinib közel 70%-os, tartós klinikai választ mutatott a nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutáns formájának kezelésében. Jelenleg nincs célzott kezelés a tüdőrák ezen kifejezetten rossz prognózisú formájának specifikus kezelésére, ezért az FDA azonnal új gyógyszerjelölti (NDA) státuszba fogadta be, illetve elsőbbségi engedélyeztetési eljárás (priority review) keretében fogja végezni a felülvizsgálatot, ami a normál esetben szokásos legfeljebb 10 hónap helyett legfeljebb 6 hónapot vesz majd igénybe. A Novartis korábban már áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést is kapott az FDA-tól a hatóanyagra. A svájci gyógyszeripari vállalat együttműködési megállapodást kötött a Foundation Medicine Inc-vel, és diagnosztikai megoldásokat fejleszt a kapmatinibhez kapcsolódóan: részint a biopsziás tumorminták, részint pedig a vér- (folyékony) biopsziás mintákat tesztelő platformok állnak fejlesztés, illetve már engedélyeztetési eljárás alatt.

 A hatóanyagról (kapmatinib)

A kapmatinib (INC280) egy vizsgálati, orálisan adagolható, potens, szelektív c-MET (mesenchimális-epitheliális tranzíciós faktor) gátló, amelyet az Incyte Corporation fejlesztett ki még 2009-ben, majd licencei egy megállapodás keretében a Novartishoz kerültek. Az I. típusú MET gátlók csoportjába tartozik, ahová például a krizotinib (crizotinib, Xalkori, Pfizer) is. A kapmatinib szelektíven kötődik a c-MET-hez, ezzel meggátolva a c-MET foszforilációját és blokkolja szignáltranszdukciós útvonalát. Ez sejthalált okozhat a c-MET fehérjét felülexpresszáló vagy konstitutívan aktivált c-MET fehérjét expresszáló tumorsejtek esetében. A c-MET egy olyan tirozin-kináz receptor, amely számos tumortípusban felülexpresszált vagy mutálódik, és kulcsszerepet játszik a sejtek proliferációjában, túlélésében, invazív, metasztatikus képességük meghatározásában, valamint a tumor angiogenezisben. A kapmatinibet NSCLC mellett melanóma, glioszarkóma, szolid tumorok, kolorektális rák, valamint májrák esetében is tesztelték klinikai vizsgálatokban.

 A GEOMETRY klinikai vizsgálatról

A Massachusetts General Hospital 97 betegén végzett fázis II GEOMETRY klinikai vizsgálat (NCT02750215) célja a kapmatinib kezelés biztonságosságának és hatásosságának elemzése volt. Elsődleges végpontként a klinikai választ adó betegek aránya került meghatározásra, melynek időkerete a vizsgálatba történő bevonástól számított első dokumentált progresszió vagy halál bekövetkezése. A másodlagos végpontok között a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival), a válasz tartóssága, a teljes túlélés (OS, overall survival), valamint a nemkívánatos mellékhatásokat mutató betegek aránya volt. A vizsgálatban a betegek a kapmatinibet 21-napos kezelési ciklusokban, orális adagolással, naponta kétszer 400mg adagban kapták. Az eredmények szerint a korábban nem kezelt betegeknél a teljes válaszarány 67,9%, míg a korábban már kezelt betegeknél 40,6% volt egy független értékelő bizottság szerint – a vak maszkolású értékelés a RECIST v1.1 kritériumok alapján készült. A korábban kezeletlen betegeknél a terápiás válasz valamivel tartósabbnak is bizonyult, ebben a csoportban medián 11,14 hónap volt, míg a korábban kezelt betegeknél 9,72 hónap.

A klinikai vizsgálat során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a perifériás ödéma (42%), émelygés (33%), kreatininszint-emelkedés (20%), hányás (19%), kimerültség (14%), étvágytalanság (13%) és hasmenés (11%) voltak, a legtöbb mellékhatás enyhe-közepes súlyosságú volt.

 A nem-kissejtes tüdőrák MET exon 14 skipping (METex14) mutációval rendelkező típusáról

Világszerte évente 2,1 millió új tüdőrákos esetet diagnosztizálnak, és 2018-ban 1,8 millióan haltak meg a betegség valamelyik típusában. A két fő forma (kissejtes [SCLC, small cell lung cancer] és nem-kissejtes [NSCLC, non-small cell lung cancer]) közül a nem-kissejtes típus a gyakoribb: a betegek 85%-a ebbe a csoportba tartozik. A MET exon skipping 14 mutáció az újonnan áttétes NSCLC-vel diagnosztizált betegek 2-5%-ánál fordul elő, főként az adenosquamosus, illetve a sarcomatoid szövettani variánsokban. A nem-kissejtes tüdőrák ezen formájában az exon 14 illesztési helyein bekövetkező szomatikus mutációk olyan változást (MET exon 14 skipping) hoznak létre a MET génben, amelynek következtében megnövekszik a stabilitása és csökken a fehérjetermékének degradációja.

Az ilyen génkárosodás MET-gátlókkal szembeni érzékenységet hordoz. Amint az más molekuláris célterápiáknál is megfigyelhető, a tirozin-kináz domének szerzett mutációjának kulcsszerepe van a MET-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában. Ezek a mutációk gyakran a D1228 és az Y1230 helyen következnek be. Habár ezek a mutációk I. típusú MET gátlókkal szembeni rezisztenciát hordoznak, továbbra is érzékenyek lehetnek azonban a II. típusú MET-gátlókra, mint pl. a glezatinib vagy a kabozantinib.

NSCLC kezelésében különböző MET gátlók alkalmazását értékelő számos klinikai vizsgálat folyik jelenleg is, ezek közül a legfontosabbak a következők:

NCT azonosító

Hatóanyag/hatóanyag-kombináció

MET-gátló típusa

NCT01911507

Kapmatinib+erlotinib

I

NCT02468661

Kapmatinib, kapmatinib+erlotinib, ciszplatin/karboplatin+pemetrexed

I

NCT01982955

Tepotinib+gefitinib, ciszplatin/karboplatin+pemetrexed

I

NCT02219711

Szitravatinib

II

NCT02374645

Volitinib+gefitinib

I

 A nem kissejtes tüdőrák ( NSCLC) kezelésében a legfontosabb változást az új patológiai osztályozás és a molekularis célzott terápiák megjelenése okozta, melyek közé sorolandók a monoklonális antitestek és a kis molekula súlyú tirozin kináz (TK) gátlók. Előrehaladott esetben a gyógyulási esély kevesebb mint 3 %, de a túlélési idő növelése elérendő cél lehet. Pár évvel ezelőttig a citotoxikus kezelések alkalmazásával a tüdőrák túlélése kezelt betegek esetében is csak 10-12-hónap volt csak, az új célzott terápiák alkalmazásával ez az idő 24-36 hónapra nőtt.

A tüdődaganatok több mint 60%-a előrehaladott, azaz III/B-IV stádiumban kerül felfedezésre. A leggyakoribb metasztázisok az ellenoldali tüdő, a máj és a csont metasztázisok 30-60%-ban már a felfedezés pillanatában jelen vannak. Megfigyelések szerint a tüdőtumorok esetében a csontmetasztázisok megjelenésével felgyorsul a tumor progresszió, lerövidül a túlélés, míg a hormon érzékeny emlő és prosztata daganatok csontmetasztázisanak kialakulása esetén is hosszú túlélés várható. A driver mutációk jelenlétében a tüdődaganatok gyorsabb progressziója észlelhető. Az EGFR TK gátló kezelések bevezetésével az inoperábilis tüdődaganatos betegeknél is jelentős túlélés érhető el, és a mutáció status meghatározásával megjósolható a kezelésre adott hatékonyág (prediktív marker) és a betegség lefolyására való prognózis (prognosztikus marker).

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Novartis Announces MET Inhibitor Capmatinib (INC280), the First Potential Treatment for METex14 Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Granted Priority FDA Review

A Study of Capmatinib (INC280) in NSCLC Patients With MET Exon 14 Alterations Who Have Received Prior MET Inhibitor

Molekuláris célzott terápia tüdőrákban

A Phase I Study of Safety and Pharmacokinetics of Volitinib in Combination With Gefitinib in EGFR(+) NSCLC

Phase 1/1b Study of MGCD516 in Patients With Advanced Cancer

Tepotinib With Gefitinib in Subjects With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (INSIGHT)

A Safety and Efficacy Study of INC280 Alone, and in Combination With Erlotinib, Compared to Chemotherapy, in Advanced/Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients With EGFR Mutation and cMET Amplification

INC280 and Erlotinib Hydrochloride in Treating Patients With Non-small Cell Lung Cancer

Novartis investigational lung cancer therapy capmatinib (INC280) granted FDA Breakthrough Therapy Designation for patients with MET-mutated advanced non-small cell lung cancer

European Medicines Agency decision P/0305/2017 of 30 October 2017 on the granting of a product specific waiver for capmatinib (EMEA-002203-PIP01-17) in accordance with Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council

Prediktív és prognosztikus markerek a tüdő adenokarcinómában - Az EGFR, KRAS mutáció státusz és a csontmetasztázisok összefüggései

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.