Szövettípus-független nem-kissejtes tüdőrák elleni szer

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. augusztus 15-én gyorsított értékelési eljárás keretében (accelerated approval) engedélyezte a Rozlytrek (hatóanyag: entrektinib; gyógyszerforma: kemény kapszula) nevű készítményt, mely meghatározott genetikai defektust (ROS-1 vagy NTKR, neurotróf tirozin-kináz receptor génfúzió) mutató karcinómában szenvedő 12 évnél idősebb betegek kezelésére alkalmas, akik kezelésére más módszer nem áll rendelkezésre (kérelmező: Genentech Inc. – a Roche leányvállalata) Ez a harmadik olyan, az FDA által engedélyezett hatóanyag, amelynél nem maga az érintett szövet típusa, annak elhelyezkedése a fontos (pl. tüdőrák, májrák, prosztatarák stb.), hanem az, hogy a tumor rendelkezzen a gyógyszercélpontként szolgáló genetikai mutációval – ezeket a szereket nevezik „tissue-agnostic” avagy szövettípus-független készítményeknek. A korábban engedélyezett hatóanyagok közül ilyen a 2017-ben jóváhagyott pembrolizumab (Keytruda, MSI-H daganatok kezelésére, azaz olyan tumoroknál, ahol a mikroszatellita-régiók 30%-ánál nagyobb aránya instabil), és a 2018-ban forgalomba kerülő larotrektinib (Vitrakvi), mely szintén az NTRK-génfúziót mutató tumorok ellen hatásos. A TKR (tirozin-kináz receptor) fehérjéket kódoló NTKR gének abnormálisan egyesülhetnek más génekkel, melynek következtében a tumorok növekedését és szaporodását támogató szignálokat bocsátanak ki. Az NTKR fúziós mutációja viszonylag ritka, ám a test különböző részein megjelenő tumorokban fedezhető fel, így lehetővé válhat olyan, korábban nem kezelhető ráktípusokban történő alkalmazása, mint például a gyermekkori fibroszarkóma, a nyálmirigytumorok, de tüdőrák és vastagbélrák egyes formái is kezelhetőek vele. Jelen engedélyezési folyamat során az FDA az „accelerated approval” eljárást alkalmazta, ilyenkor az FDA már a fázis IV vizsgálatok előtt ideiglenes engedélyt adhat a gyógyszernek, ha olyan bizonyíték merül fel, amelynek alapján valószínűsíthető, hogy az új szer hatásos lesz. Például ha egy gyógyszer hatására a tumorok zsugorodnak, akkor valószínűsíthető valamilyen klinikai előny (pl. hosszabb túlélés). Később a gyógyszer gyártójának ettől függetlenül el kell végeznie a fázis IV vizsgálatokat, de a kivételes eljárás indoka pont az, hogy a betegek már azelőtt megkaphassák az új gyógyszert, mielőtt hosszadalmas vizsgálatok során bebizonyosodik, hogy a gyógyszer hatására valóban meghosszabbodik a túlélés. A Rozlytrek ezen felül priority review (elsőbbségi engedélyezés), breakthrough therapy (áttörést jelentő terápia) és orphan medicine (ritka betegségek gyógyszere) minősítéssel is rendelkezik.

 Klinikai vizsgálatok, hatásosság

Az FDA a készítményt a fenti indikációra a pivotális STARTRK-2 fázis II és STARTRK-1 fázis I, valamint az ALKA-371-001 fázis I vizsgálatok eredményei alapján engedélyezte. A Rozlytreket számos szolidtumor-típusban vizsgálták, többek között emlőrákban, epeúti karcinómában, kolorektális karcinómában, nem-kissejtes tüdőrákban, hasnyálmirigyrákban stb. ROS-1 pozitív, áttétes NSCLC-ben a Rozlytrek a betegek 78%-ánál sikeresen csökkentette a tumorok méretét, NTKR génfúziót mutató szolid tumorok kezelésekor pedig a betegek több mint felénél ért el hasonló eredményt. A készítmény alkalmazása során leggyakrabban (a betegek több mint 20%-ánál) tapasztalt mellékhatások a kimerültség, székrekedés, ízérzékelés megváltozása, duzzanatok, émelygés, hasmenés, légszomj, izomfájdalom, kognitív funkciók romlása, testtömeg-gyarapodás, köhögés, hányás, láz és ízületi fájdalom voltak. A készítmény alkalmazásának előfeltétele nem-kissejtes tüdőrákban a ROS-1 mutáció vagy szolid tumorok estében az NTRK génfúzió kimutatása, ami a Foundation Medicine diagnosztikai eszközével, a Foundation One CDx alkalmazásával lehetséges. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor

FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

FDA Approves Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

Mikroszatellita-instabilitás előfordulása, intratumoralis heterogenitása, prognosztikus és prediktív potenciálja primer colorectalis carcinomák és párosított májáttéteik sebészi kezelését követően