Új androgénreceptor-gátló nem áttétes prosztatarák kezelésére

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. július 30-án elsőbbségi értékelési eljárás keretében (Priority Review) engedélyezte a nem-áttétes kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRPC, non-metastatic castration-resistant prostate cancer) kezelésére szolgáló Nubeqa (hatóanyag: darolutamid; gyógyszerforma: 300 mg-os tabletta) készítményt, (kérelmező: Bayer, de az USA területén a szert a Biologics by McKesson specialista gyógyszertárlánc forgalmazza majd). Érdekesség, hogy bár az FDA eleve elsőbbségi eljárás keretében vizsgálta a szert (ami azt jelenti, hogy a szokásos standard eljárás 10 hónapos határideje helyett 6 hónap alatt bírálja el), még a korábban kitűzött céldátumnál is 3 hónappal korábban adták ki a fázis III ARAMIS klinikai vizsgálat eredményeire alapozott engedélyt. A Nubeqát napi két 300 mg-os tabletta formájában kell szedni, és azok a betegnek kaphatják, akik egyidejűleg gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) analóg kezelésben részesülnek, vagy korábban kétoldali kasztráción estek át. A Nubeqa az Európai Unióban is engedélyezés alatt van, az EMA március óta vizsgálja a készítményt.

 Az ARAMIS vizsgálatról

A multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III ARAMIS vizsgálatot (NCT02200614) összesen 1509 beteg bevonásával végezték 2014 és 2019 júniusa között, célja a darolutamid (BAY1841788) hatásosságának és biztonságosságának értékelése volt nem-metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákos férfiaknál. A vizsgálat elsődleges végpontja a metasztázismentes túlélés (MFS, metastasis-free survival) volt, melyet a randomizáció és radiológiai progresszió vagy a bármely okból bekövetkezett halál időpontjáig eltelt idővel definiáltak. Ez egy relatíve új végpont a prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatokban, csak az utóbbi néhány évben vezették be elsődleges végpontként. Előnye, hogy sokkal gyorsabban mérhető a teljes túlélésnél (OS, overall survival), melynek pontos megállapításához akár több évnyi utánkövetés is szükséges. Az eredmények szerint az androgéndeprivációs terápia mellett adagolt darolutamid esetében az MFS 40,4 hónap volt, míg a placebót szedő betegeknél 18,4 hónap (P<0,0001).

 A prosztatarákról

A prosztatarák férfiakban a második leggyakrabban diagnosztizált rákbetegség, évente 1,2 millió új beteget diagnosztizálnak világszerte, halálozás szempontjából Magyarországon a harmadik-negyedik leggyakoribb daganatos halálok. Előfordulási gyakorisága az életkor előrehaladtával párhuzamosan nő, igen ritka 50 éves kor alatt, és az esetek 85%-a 65 évnél idősebbeknél kerül felfedezésre. A prosztata rosszindulatú daganatainak 95%-a adenokarcinóma, 70%-ban a perifériás mirigyekből ered, és döntő többségük többgócú. A metasztatikus prosztatakarcinóma bázisterápiája az androgéndeprivációs terápia. Sajnos szinte minden betegnél rezisztencia alakul ki a kezelésre, mely kasztrációrezisztens prosztatarákhoz vezet. A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében 2010-től 6 új hatóanyag került törzskönyvezésre, melyek drámaian javították a betegek teljes túlélését. Ezek közül kettő az androgéntengelyt célzó kezelések közé tartozik, a többi hatóanyag, illetve terápiás eljárás: immunterápia, kemoterápia, izotópkezelés és RANK-ligandum-gátlás. A nem-metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatakarcinóma kezelésében a 2018-as év átütő sikert hozott, az FDA engedélyezte mind az apalutamid (Erleada, Janssen Biotech Inc.), mind az enzalutamid (Xtandi, Astellas) használatát ebben a stádiumban. A CRPC kialakulásának hátterében többféle mechanizmus állhat, de a leginkább meghatározó szerepe az androgénreceptor (AR) által közvetített különböző folyamatoknak van. Az AR túlzott expressziójának eredménye, hogy a receptor már alacsonyabb szintű ligandumra is érzékennyé válhat és aktiválódhat. Előfordulhatnak olyan AR-mutációk, mely során megváltozik a receptor ligandumspecificitása és a terápiás céllal alkalmazott antiandrogén agonistaként fog viselkedni. Kialakulhatnak olyan hasítási variánsok, melyekről hiányzik a C-terminális, ligandumkötő domén, azaz az antiandrogén nem fog tudni mihez bekötődni, miközben az AR N-terminális, ligandumtól független transzkripciót aktiváló doménje folyamatosan aktív állapotban marad és fenntartja az androgén jelátviteli útvonalat. A fentiek közül bármelyik folyamat következik is be, kasztrációs tesztoszteronszint ellenére a tumor progrediálni fog.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

NUBEQA® (darolutamide), FDA Approved for Treatment of High-Risk Non-Metastatic Prostate Cancer, Available at Biologics by McKesson

FDA Approval for Darolutamide in Prostate Cancer

FDA approves Bayer’s Nubeqa® (darolutamide), a new treatment for men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer

FDA Approves Nubeqa (darolutamide) for Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Nubeqa Approval History

Nubeqa Label (FDA)

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatadaganat korszerű kezelése