hirdetés

Új hatóanyag Alagille szindróma kezelésére

A fázis II ICONIC vizsgálat eredményeire alapozva az FDA folyamatos engedélyezési eljárást hagyott jóvá az Alagille szindrómában szenvedő betegek prurituszának kezelésére szolgáló maralixibat hatóanyagú készítményre.

hirdetés

A rokkantosító hatású májbetegségek terápiáinak fejlesztésére specializálódott Mirum Pharmaceuticals Inc. szeptember 1-jén kiadott közleménye szerint benyújtották az FDA részére a fázis II ICONIC klinikai vizsgálat újabb eredményeit. Ez azért érdekes, mert bár az Alagille szindróma és a progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC) kezelésében vizsgált maralixibat még nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, a szert az Egyesült Államokban és Kanadában a Mirum Pharmaceuticals Expanded Access Programjának (EAP) keretében már használhatják a betegek. Ez a hivatalos engedély kiadását megelőző felhasználási mód nagyon hasonló az Európában is alkalmazott engedélyezés előtti felhasználáshoz („compassionate use”). Ilyen programokat Európában tagállami szinten indítanak azért, hogy azok a súlyos, hosszan tartó vagy maradandó egészségkárosodást okozó betegségben szenvedő betegek, akik számára nincs elérhető kezelési lehetőség, hozzájuthassanak a még fejlesztés alatt álló és forgalomba hozatali engedéllyel nem rendelkező gyógyszerekhez. (Például ilyen volt a koronavírus-járvány kitörését követően a remdesivir compassionate use jellegű alkalmazása, amelyről Észtország, Görögország, Hollandia és Románia már áprilisban kikérte a CHMP véleményét.) A maralixibat esetében a Mirum Pharmaceuticals folyamatosan nyújtja be a hatósághoz az újabb eredményeket, akkor, amikor azok már rendelkezésre állnak – ez az úgynevezett „rolling New Drug Application” – de az „igazi”, azaz a minden hatósági követelmények megfelelő gyógyszer-engedélyeztetési kérelmet (NDA, New Drug Application) a cég szerint csak 2021 első negyedévében tudják majd lerakni az FDA asztalára. A vállalat tervei között szerepel, hogy EAP programjukat az Egyesült Államokon és Kanadán kívül további országokra, így európai országokra is kiterjesztik, bár a jelenlegi elképzelések szerint ez egyelőre csak a PFIC indikációra vonatkozna. A maralixibat már 2018 októberében elnyerte az áttörést jelentő gyógyszer (Breakthrough Therapy) és a ritka gyermekbetegségek gyógyszere (Rare Pediatric Disease Designation) minősítést az FDA-től. Ezek alapján a várhatóan 2021 elején teljessé váló NDA-ra kérvényezhetik az elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) alkalmazását, ami a szokásos 10 helyett 6 hónapra szűkítené a forgalomba hozatali engedély kiadásáig eltelő időt – így a készítmény jó esetben elvileg már október-november környékén forgalomba kerülhet. 

Az Alagille szindrómáról

Az autoszomális, domináns öröklésmenetű Alagille (ejtsd: „alazsill”) szindróma intrahepatikus epeút hipoplázia, melynek számos extrahepatikus tünete is van. Nevét Daniel Alagille francia gyermekorvosról kapta, aki 1969-ben először írta le a ritka, körülbelül 100 ezerből 1, más becslések szerint 30-50 ezerből 1 embert érintő betegséget. Diagnózisa az alábbi 5 tünetből legalább 3 megléte alapján állítható fel: az arc alakjának elváltozása előreugró homlokkal, háromszög alakú állal és mélyen ülő szemekkel, szívfejlődési rendellenesség, pillangócsigolya, embriotoxon posterior, valamint a szövettani vizsgálat során észlelt intrahepatikus epeút hipoplázia. A genetikai rendellenesség egyik fő jellemzője, hogy az epeutak a normálistól eltérő módon fejlődnek – eleve kevesebb epeút alakul ki, ezek is beszűkültek és abnormális alakúak, néhány esetben az is előfordul, hogy az epeutak hiányoznak (ez a biliáris atrézia). Ennek következményeképp az epe felhalmozódik a májban, hegesedést okoz, gátolja a máj normál működését és a lebomló anyagcseretermékek vérbe ürülését. A máj elégtelen működése miatt a tünetek között gyakran fordul elő sárgaság, a szemfehérje besárgulása, bőrviszketés (pruritusz) és a bőrön megfigyelhető sárgás koleszterin-lerakódások (xantómák). A rendellenesség már csecsemőkorban vagy korai gyermekkorban észlelhető, bár súlyossága változó még ugyanazon családon belül is (az alig észrevehető vagy enyhe tünetektől a súlyos szívelégtelenségig, vagy a transzplantációt igénylő májbetegségig). Az Alagille szindrómában szenvedő egyes betegeknél a tünetek izoláltan is megjelenhetnek, például csak a szívprobléma vagy a jellemző arcforma manifesztálódik, és ilyenkor májbetegség általában nem alakul ki. 

A hatóanyagról (maralixibat)

A maralixibat egy szájon át adható folyadék, amelyet több, epeutakkal kapcsolatos májbetegségben is vizsgálnak. A maralixibat gátolja az apikális nátriumfüggő epesó-transzporter (ASBT, apical sodium-dependent bile acid transporter) működését, így több epesav/epesó ürül ki a széklettel, azaz a szervezetben csökken az epesavak mennyisége, ennek következtében pedig várhatóan a csökken az epesavak okozta májkárosodás és az ezzel összefüggő káros hatások mértéke is. A különböző klinikai vizsgálatok során már több mint 1600 beteg kapott a készítményből, köztük 120 gyerek is, akik vagy Alagille szindrómában vagy progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázisban (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) szenvednek. A Mirum Pharmaceuticals egy másik, nagyon hasonló hatóanyagot is fejleszt volixibat néven, amely szintén egy ASBT-gátló – ezt viszont nem Alagille szindrómában, hanem a nem-alkoholos eredetű szteatohepatitisz (NASH, non-alcoholic steatohepatitis) kezelésében vizsgálják majd.

Érdekes a két hatóanyag sorsának alakulása, mivel „kukából kiemelt” szerekről van szó. Eredetileg a Lumena Pharmaceuticals fejlesztette ki mindkét molekulát (ezért a klinikai vizsgálatokban a maralixibat még LUM001, a volixibat pedig LUM002 kóddal szerepelt), majd amikor később a Shire Pharmaceuticals Group felvásárolta a céget, olyan döntés született, hogy a fázis III vizsgálatokat már meg sem kezdik, mert a Shire nem látott fantáziát a készítményekben, ezért a hatóanyagok „kukába kerültek”. Ekkor azonban a Mirum egy 120 millió dolláros ajánlattal jelentkezett, és megvette a maralixibat és a volixibat jogait. A Shire (székhely: Lexington, Massachusetts, USA) a Takeda leányvállalata, és a Lumena felvásárlása beleillett abba a nagy akvizíciós hullámba, ami a májbetegségek elleni készítményeket fejlesztő kisvállalatokat 2017-2019 között érte el. Ekkor gyakorlatilag az összes óriásvállalat (Allergan, Regeneron, Alnylam, AstraZeneca, Merck & Company, Takeda, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Intercept) ringbe szállt, hogy ilyen kis, májgyógyszerekre specializálódott cégeket vásároljon fel. Ennek oka elsősorban a NASH-betegek óriási piacának meghódítása volt: az Egyesült Államokban minden harmadik felnőtt mája elzsírosodott, és körülbelül 12%-uknál NASH valószínűsíthető.

Az ICONIC vizsgálatról

A maralixibat biztonságosságának és hatásosságának értékelésére még 2014-ben indult az ICONIC fázis II vizsgálat (NCT02160782), amely egy bonyolult, 6 szakaszból álló protokollal rendelkezik. Az első, 6 hetes dózis-eszkalációs periódust egy 12 hetes nyílt elrendezésű stabil dozírozású fázis követte, majd egy 4 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos gyógyszer-megvonási időszak következett, ami egy 26 hetes stabil adagolású a kezeléssel , majd egy 52 hetes szabadon választható utánkövetési periódussal egészült ki. Ebből a szakaszból származtak azok a fázis IIb eredmények, amelyek alapján az FDA az áttörést jelentő terápia és a ritka gyermekbetegségek gyógyszere minősítést is megadta a készítménynek, mivel az elsődleges végpont (az epesavak szérumban mért szintjének csökkenése) tekintetében a szer jól teljesített, és a készítményt a betegek jól tolerálták. A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a hasi fájdalom, hányás és hasmenés voltak. A Mirum Pharmaceuticals a maralixibattal fázis III vizsgálatok indítását is tervezi; PFIC indikációban már el is indult egy fázis III vizsgálat.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Mirum Pharmaceuticals Initiates Rolling Submission of a New Drug Application for Maralixibat for the Treatment of Cholestatic Pruritus in Patients with Alagille Syndrome and Launches Expanded Access Program

Alagille szindróma

Safety and Efficacy Study of LUM001 With a Drug Withdrawal Period in Participants With Alagille Syndrome (ALGS) (ICONIC)

An Extension Study of Maralixibat in Patients With Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC)

Open Label Study to Evaluate Efficacy and Long Term Safety of LUM001 in the Treatment of Cholestatic Liver Disease in Patients With Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (INDIGO)

Mirum Pharmaceuticals Announces Breakthrough Therapy Designation for Maralixibat for the Treatment of Pruritus Associated with Alagille Syndrome

MRX-800: A Long-Term Safety Study of Maralixibat in the Treatment of Cholestatic Liver Disease in Subjects Who Previously Participated in a Maralixibat Study

A Maralixibat Expanded Access Program for Patients With Cholestatic Pruritus Associated With Alagille Syndrome (ALGS)

Mirum Pharmaceuticals Secures $120 Million in Series A Financing to Develop Phase 3-Ready Maralixibat for Rare Liver Diseases

Evaluation of Maralixibat in Biliary Atresia Response Post-Kasai

Mirum Pharmaceuticals Presents Maralixibat Five-Year Transplant-Free Survival Data for Patients With PFIC2 at Digital International Liver Congress 2020

Is the Smoldering NASH Market Ready to Burst Into Flames?

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.