Fosztamatinib kezelés lehetősége COVID-19-ben

A Rigel Pharmaceuticals Inc. új fázis II klinikai vizsgálati eredményeit szeptember 1-jén közölte a Clinical Infectious Diseases folyóirat, az Infectious Disease Society of America hivatalos kiadványa. A vizsgálatot a National Institutes of Health egyik intézménye, a National Heart, Lung and Blood Institute szponzorálta az Inova Health System együttműködésével, és fő célja a fosztamatinib biztonságossági profiljának elemzése volt COVID-19-ben szenvedő betegek körében. Az eredmények igen biztatóak, sikerült teljesíteni az elsődleges és a fő másodlagos végpontokat. Különösen reménykeltő, hogy bár a vizsgálatot egyelőre nem arra tervezték, hogy klinikai hatásosságot bizonyítson (ez még csak egy úgynevezett „pilot study” volt), alkalmazása máris igen kedvező hatásúnak mutatkozott a mortalitás, a tartós gyógyulásig eltelt idő, a pótlólagos oxigénellátás napjainak száma és az intenzív osztályon töltött napok száma tekintetében. Az alkalmazott hatóanyag már engedélyezett készítmény alkotórésze az Európai Unióban (Tavlesse) és az Egyesült Államokban, illetve Kanadában is (Tavalisse), ám a jóváhagyott indikáció szerint krónikus immun trombocitopénia (ITP) kezelésére használható felnőtt betegeknél.

A hatóanyagról (fosztamatinib)

A fosztamatinib (ATC-kód: B02BX09) egy tirozinkináz-inhibitor, amely igazolt aktivitást mutat a lép tirozin-kináz (SYK) ellen. Hatását fő metabolitján, az R406-on keresztül fejti ki. Az R406 gátolja a B-sejt receptorok és az Fc-aktiváló receptorok szignáltranszdukcióját, amelyek kulcsszerepet játszanak az antitest-mediált sejtválaszban. A fosztamatinib metabolitja, az R406 csökkenti a trombociták antitestmediált destrukcióját.

A klinikai vizsgálatról

A 2020. októberében indított fázis II klinikai vizsgálatban (NCT04579393) összesen 62 felnőtt, hospitalizált, COVID-19-ben szenvedő, standard kezelésben részesülő beteget vontak be, végül 59 beteg adatai bizonyultak értékelhetőnek. A standard ellátás (SOC, standard of care) remdesivir és dexametazon alkalmazását jelentette. A betegeket a COVID-19 súlyosságát mérő 8 fokozatú skála alapján előzetesen osztályozták, a vizsgálatba az 5-7 súlyossági fokozatú betegek kerülhettek be, itt már a legenyhébb, 5-ös állapot is pótlólagos lélegeztetést tett szükségessé. A betegeket az előzetes szűrést és bevonást követően 1:1 arányban randomizálták SOC + placebo, illetve SOC + fosztamatinib karokra. A hatóanyagot legfeljebb 14 napig, naponta kétszer adagolták tabletta formájában azoknál a betegeknél, akik még képesek voltak nyelni. Ha a beteg már lélegeztetőgépen volt, vagy már nem tudott nyelni, akkor a tablettákat vízben feloldva juttatták a szervezetükbe, és naponta vizsgálták a betegek vérmintáit. Az elsődleges végpont a súlyos nemkívánatos események kumulatív incidenciája volt az összesen 29 napos vizsgálati időszakban. A 13 másodlagos végpont közé például a tartós gyógyulásig eltelt idő, a gépi lélegeztetésig progrediáló betegek aránya, a mortalitás, a kórházban, illetve az intenzív osztályon töltött napok száma tartozott.

Az eredmények szerint a 29. napon a súlyos nemkívánatos események incidenciája körülbelül 50%-kal volt alacsonyabb a fosztamatinib karon, mint a placebo karon (10,5% ill. 22%), ezzel az elsődleges végpontot sikerült elérni. Egyetlen betegnél figyeltek meg hipoxiát, míg a placebo karon ez 3 betegnél fordult elő. A gyógyulásig eltelt idő medián értéke mindkét karon 8 nap volt ugyan, ám a súlyosabb állapotú betegeknél a fosztamatinib a placebónál mért átlagosan 13-ról 10 napra csökkentette ezt az időszakot. Egy másik kedvező eredmény volt, hogy a gyulladásos biomarkerek (CRP, ferritin, d-dimer, fribrinogén) szintje következetesen alacsonyabbnak bizonyult a fosztamatinib karon, viszont ezek az eredmények a vizsgálat kis elemszáma miatt még nem fogadhatók el bizonyító erejűnek (nem is erre tervezték a vizsgálati elrendezést). Pontosan ez a célja viszont annak a fázis III vizsgálatnak (NCT04629703), amelyet a Rigel 308 beteg bevonásával 2020. novemberében kezdett meg, és amelynek várható befejezési dátuma 2021. októbere, tehát jó eséllyel az eredmények még az idei évben közlésre kerülhetnek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Data from NIH/NHLBI-Sponsored Phase 2 Trial of Fostamatinib in Hospitalized COVID-19 Patients Published in Clinical Infectious Diseases

Fostamatinib for Hospitalized Adults With COVID-19 – NCT04579393

Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Adaptive Design, Multi-Center Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fostamatinib in COVID-19 Subjects – NCT04629703

Rigel’s fostamatinib meets primary endpoint in Covid-19 clinical trial

Inflammatory Signal Inhibitors for COVID-19 (MATIS)

Fostamatinib for Hospitalized Adults With COVID-19

Fostamatinib reduces COVID-19 risks by 50 percent in Phase II study

EMA SmPC: Tavlesse

Fostamatinib for the treatment of hospitalized adults with COVD-19 A randomized trial