Genetikai eltérések karakterizálása BRAF- és NRAS-mutációt hordozó humán primer melanómákban
A malignus melanóma a legrosszabb indulatú bőrdaganat, mely fokozott metasztázisképzéssel és gyógyszer-rezisztenciával jellemezhető. Kialakulásában és progressziójában számos genomeltérést azonosítottak. Ezek közül kiemelkedő jelentőségű a MAP-kináz jelátviteli útvonal konstitutív aktivációját eredményező NRAS és BRAF onkogének mutációja, melyek a tumorgenezis korai fázisában jelennek meg. Ezekhez a mutációkhoz a daganatprogresszió során újabb genomikai eltérések társulnak, melyek együttesen eredményezik az agresszív fenotípust. Vizsgálataink során elsődleges célunk volt a BRAF- és NRAS-mutációt hordozó primer melanómákat jellemző molekuláris eltérések feltérképezése. A melanómagenom genetikai alterációinak analízisére array komparatív genomhibridizációt (array-CGH) alkalmaztunk. Eredményeink szerint a BRAF mutációt hordozó daganatok leggyakoribb eltérései az 1-es kromoszóma hosszú karja (1q25-1q25), valamint a teljes 7-es kromoszóma DNS-többlete, és a 10-es kromoszóma hosszú karjának (10q23-10q26) DNS-hiánya voltak. Az NRAS-mutációt hordozó daganatokat a 11q22.3-11q25 régió gyakori deléciója jellemezte. Eddigi adataink alapján feltételezhetjük, hogy annak ellenére, hogy az NRAS és a BRAF onkogének aktivációs mutációi ugyanazt a szignáltranszdukciós útvonalat aktiválják, a primer melanómák tumorgenezise során eltérő genetikai eltéréseket hordozó molekulákkal kooperálnak. Eredményeink elemzése során a különböző szignáltranszdukciós útvonalak részletesebb vizsgálatával felderítettük, hogy a BRAF-mutációt hordozó daganatokban leggyakrabban a MAPK-JAK jelátviteli útvonalak közötti interakcióban részt vevő fehérjék génjei sérülnek, majd különböző adatbányászati algoritmusok segítségével további BRAF mutációval összefüggésbe hozható géneltéréseket azonosítottunk a MAPK útvonalból. Vizsgálataink másik szakaszában részletesen tanulmányoztuk a 11q13 amplifikációs klaszter géneltéréseit, melyet array-CGH vizsgálataink során a melanóma egyik leggyakoribb genetikai eltéréseként azonosítottunk. Eredményeink arra utalnak, hogy a 11q13 régióban lokalizálódó onkogének koamplifikációja, a BRAF- vagy NRAS-mutáció CCND1-amplifikációval társulva gyakrabban jellemző rossz prognózisú daganatokra, mint e genetikai eltérések jelenléte külön-külön. Magyar Onkológia 57:96–99, 2013
Kulcsszavak: primer melanóma, komparatív genomiális hibridizáció, BRAF-mutáció, NRAS-mutáció, 11q13 kromoszómarégió, CCND1-amplifikáció, jelátviteli útvonalak
A teljes cikket csak regisztrált felhasználóink olvashatják. Kérjük jelentkezzen be az oldalra vagy regisztráljon!