Gyógyszerfejlesztés a GLP-1 RA-k melletti izomvesztés ellen

Mivel a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) agonistákkal (szemaglutid, liraglutid) és a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) és glükózfüggő inzulinotrop polipeptid (GIP)-1 agonistával (tirzepatid) egyre több embernél sikerül jelentős mértékű fogyást elérni, aggodalomra ad okot, hogy a leadott testtömeg körülbelül 30-50%-a zsírmentes (vagy sovány) testtömeg (sima és harántcsíkolt izom, testvíz, csontok, inak, bőr). Bár bármilyen gyors általános súlyvesztés esetén várható némi izomtömeg-veszteség, nem világos, hogy ez milyen hosszú távú hatással lehet a fizikai funkciókra, a csontsűrűségre és a hosszú élettartamra, különösen a szarkopéniás elhízásban szenvedő idősebb felnőttek esetében, akiknél fennáll az izomsorvadás és a törékenység kockázata. Bár az izomtömeg megőrzése a fogyás mellett nyilvánvalóan fontos, de annak ellenére, hogy ezen szerek alkalmazása mellett a fogyás 30-50%-a a sovány tömegből származik, a zsírvesztésnek óriási előnyei vannak, beleértve a szív- és érrendszeri és rákkockázat csökkentését, a várható élettartam növekedését és a cukorbetegség kontrolljának javulását.

Számos, a fejlesztés különböző stádiumában lévő olyan szer van, amely a fogyókúrás gyógyszerek valamelyikével kombinálva képes az izomtömeg megőrzésére vagy építésére és a zsírvesztés fokozására. A most zajló vizsgálatoknak az izomtömeg növekedése mellett a funkció javulását és a szer biztonságosságát is igazolniuk kell. Az egyik ilyen szer a Veru Inc. orális szelektív androgénreceptor-modulátor (SARM) enobosarm jelenleg egy 2b fázisú klinikai vizsgálatnál tart, és a szemaglutiddal együtt olyan embereknél alkalmazható, akiknél fennáll az izomsorvadás és -gyengeség kockázata.

Szintén 2b fázisú vizsgálatban van a szemaglutiddal való együttes alkalmazásra a bimagrumab antimyostatin intravénás szer. Az Eli Lilly 2023 júliusában vásárolta meg a Versanis nevű céget, amely ezt a gyógyszert fejlesztette. Az elhízott és 2-es típusú cukorbetegeknél a bimagrumab önmagában és placebóval szemben végzett korábbi 2. fázisú adatai az izomtömeg javulását mutatták nagyobb zsírveszteséggel, de hasnyálmirigy-gyulladásra utaló jeleket is találtak a vizsgálat során, tehát ezirányban alaposan tovább kell kutatni. A Scholar Rock intravénás antimyostatin apitegromabja jelenleg szintén fázis 2 vizsgálatban van, és a Biohaven Pharmaceuticals várhatóan még ebben az évben elindítja a szubkután antimyostatin taldefgrobep alfa fázis 2 vizsgálatát.

Ezen és más hasonló szerek többségét egy vagy több más izomvesztési betegségben, többek között gerincvelői izomsorvadásban, szarkopéniában és rákban való alkalmazásra is vizsgálják.

Az Amerikai Klinikai Endokrinológiai Társaság 2024. május 9-11-én tartott éves ülésén két poszteren bemutatott adatok megalapozták az enobosarm és egy GLP-1 RA kombinációban végzett későbbi, 2. fázisú vizsgálatokat. Az egyik a teljes sovány tömeg növekedését és a teljes zsírtömeg csökkenését mutatta ki 3 mg enobosarmmal 14 napon keresztül a placebóval összehasonlítva egészséges fiatal és idősebb (≥ 60 éves) férfiaknál egyaránt, a legnagyobb előny az idősebb férfiaknál volt tapasztalható, akiknek a kiinduláskor alacsonyabb volt a sovány tömege és nagyobb a zsírtömege.

A másik egy 3. fázisú klinikai vizsgálat post hoc elemzése volt, amely 3 mg/nap szájon át szedhető enobosarmot vizsgált előrehaladott tüdőrákos betegek izomsorvadásának kezelésére. Itt a ≥ 60 éves és elhízott résztvevők egy alcsoportjában szintén a zsírtömeg csökkenését és a sovány testtömeg megőrzését tapasztalták a gyógyszerrel a placebóhoz képest, ami „jó minőségű fogyáshoz” vezetett.

Forrás:

American Association of Clinical Endocrinology (AACE) Annual Meeting 2024