Új "twincretin" a láthatáron

A vizsgált inkretinreceptor-agonista pemvidutid jelentős súlycsökkenést és egyéb kardiometabolikus előnyöket eredményezett egy 2. fázisú randomizált vizsgálatban, és ezzel egy másfajta "ikerkretinnel" bővült a fejlesztés alatt álló, a testsúlycsökkentés mellett további előnyöket is kínáló inkretin-alapú gyógyszerek egyre szélesebb köre.

A pemvidutid (Altimmune, Inc.) a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) és a glükagon hosszú hatású, "kiegyensúlyozott" kettős agonistája, amelyet az elhízás és a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelésére fejlesztettek, de mivel a glükózanyagcserére gyakorolt hatása semleges, a 2-es típusú cukorbetegség kezelését nem tervezték vele. A pemvidutid májra gyakorolt hatására vonatkozó 1. fázisú adatokat 2022-ben mutatták be.

Az első duális inkretinreceptor- (glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) és a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)) -agonista tirzepatidot (Mounjaro, Lilly) ezzel szemben a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére engedélyezték, engedélyezése az elhízás kezelésére jelenleg engedélyezés alatt áll.

A MOMENTUM nevű, 2. fázisú pemvidutid vizsgálat adatainak új, 24 hetes időközi elemzésének eredményeit Dr. Louis J. Aronne (Weill-Cornell Medical College, New York) október 3-án ismertette a European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2023-as éves ülésén, aki hangsúlyozta, hogy az elhízást problémák sorozatának kell tekinteni, így különböző társbetegségek (szövődmények) esetén más-más szerektől várható kedvező hatás. Az elhízott emberek körülbelül 20-25%-ának van 2-es típusú cukorbetegsége is, tehát számukra azok a twincretinek lesznek előnyösek, amelyek egyben a glükózszintet is csökkentik, míg más vegyületek a zsírmájbetegséggel vagy hiperlipidémiával élő elhízottak súlycsökkenését segítik majd. Az ülésen egy másik GLP-1-glükagon kettős agonista, a survodutid (Boehringer Ingelheim és Zealand Pharma), valamint az GLP-1-GIP-glükagon "triagonista" retatrutid (Eli Lilly) vizsgálati adatainak bemutatására is sor került. A retatrutidot testsúlycsökkentőként, míg a survodutidot a pemvidutidhoz hasonlóan testsúlycsökkentésre és zsírmájbetegség kezelésére fejlesztik.

A kettős GLP-1-glükagon-agonista agonistákkal, köztük a pemvidutiddal kapcsolatban az ülés moderátora dr. Rajna Golubic (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford, United Kingdom) rámutatott, hogy a glükagon-agonizmus a glükózcsökkentőkkel ellentétes hatást fejt ki, de a vegyület "kiegyensúlyozottan nagyobb affinitást mutat a GLP-1 receptorhoz, mint a glükagonhoz, így a kedvező hatások meghaladják a glükózra gyakorolt hatást, ugyanakkor érvényesül a glükagon májra gyakorolt -májzsír csökkentő- hatása, a szívre, a vesére gyakorol és egyéb anyagcsere-hatásai".

A pemvidutid csökkenti a testsúlyt, az LDL-t, a triglicerideket és a vérnyomást

Aronne elmondta, hogy a diszlipidémia, a zsírmájbetegség és a magas vérnyomás az elhízás legjelentősebb társbetegségei, amelyek a betegek 66-70%-ánál, 58-75%-ánál, illetve 45-55%-ánál fordulnak elő, míg a 2-es típusú cukorbetegség ritkábban, 19%-23%-ban jellemző e betegekre.

A pemvidutid GLP-1 receptor agonizmusa csökkenti az étvágyat, a gyulladást és a gyomorürülést, glükagon agonizmusa pedig növeli a lipolízist, mobilizálja a zsírt és növeli az energiafelhasználást.

A 48 hetes, 2. fázisú MOMENTUM vizsgálatban 320 túlsúlyos vagy elhízott, legalább egy elhízással összefüggő társbetegséggel, nem diabeteszes résztvevőt osztottak be véletlenszerűen heti 1,2 mg, 1,8 mg vagy 2,4 mg pemvidutid vagy placebo szedésére. A két alacsonyabb pemvidutid dózist a betegek azonnal, titrálás nélkül kezdték el szedni, míg a 2,4 mg-os adagot a betegeknél 4 hét alatti titrálsá során vezették be. A 160 résztvevőt érintő, előre meghatározott időközi elemzésben a 24 hetes testsúlycsökkenés százalékos aránya 10,7%, 9,4% és 7,3% volt a 2,4 mg-os, az 1,8 mg-os és az 1,2 mg-os dózisok esetében (P<0,001). Valamennyi gyógyszer melletti testsúlycsökkenés értéke szignifikáns volt; a placebóval elért testsúlycsökkenés nem szignifikáns, 1% volt. A legalább 5%-os testsúlycsökkenést elérő betegek aránya 84,6%, 66,7%, illetve 66,7% volt, szemben a placebo szedésekor mért 25%-os testsúlycsökkenéssel. A 2,4 mg-os és 1,8 mg-os adagot kapó betegek felének testsúlya legalább 10%-át sikerült leadnia. A derékkörfogat csökkenése is ezt követte; a 2,4 mg-os dózist kapó betegeknél az átlagos csökkenés 10,2 cm volt.

A 24. héten az összkoleszterin és a trigliceridszintek jelentős, 16,5%-os, illetve 25,0%-os csökkenése is megfigyelhető volt a 2,4 mg-os adaggal. Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin szintje szintén csökkent, bár nem szignifikánsan; a nagy sűrűségű lipoprotein szintje jelentősen csökkent. A szisztolés vérnyomás 5,5 mm Hgmm-rel, a diasztolés 1,8 mm Hgmm-rel csökkent a 2,4 mg-os csoportban, míg a kisebb dózisokat kapó betegeknél és kisebb mértékben. A pulzusszámban nem volt jelentős változás. A glükóz homeosztázis minden csoportban megmaradt a 24 hét alatt.

Mint minden inkretin osztályba tartozó gyógyszer esetében, a gasztrointesztinális mellékhatások a pemvidutid szedésekor is gyakoriak voltak. Súlyos hányás az 1,8 mg-os csoportban egy személynél, a 2,4 mg-os csoportban pedig négy személynél fordult elő. Ezek a hatások valószínűleg a fokozatos feltitrálással, dóziscsökkentéssel vagy átmeneti antiemetikum szedéssel csökkenthetőek.

A hatékony inkretin alapú fogyókúrás gyógyszerek közelmúltbeli megjelenése hatalmas paradigmaváltás. Az elhízás előfordulási aránya 2035-re meghaladhatja a 35%-ot. A bariátriai műtét nem mindenki számára kivitelezhető, és nagyon drága, ezért olyan gyógyszerekre van szükségünk, amelyek a testsúly csökkentése mellett további előnyöket biztosítanak a glükóz és más kardiometabolikus kockázati tényezők csökkentése révén.

A MOMENTUM teljes, 48 hetes adatai 2023 negyedik negyedévére várhatóak.

Forrás: https://www.medscape.com/viewarticle/976480