Új orális, nem peptid GLP-1 agonista elhízásra és cukorbetegségre

A jelenleg a 2-es típusú cukorbetegség és/vagy elhízás kezelésére engedélyezett glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) agonisták peptidalapúak, és subcutan injekcióban vagy szájon át adagolandók. Az elhízás kezelésére jelenleg egyetlen szájon át szedhető GLP-1 agonista sincs engedélyezve, és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében is csak egyorális GLP-1 agonista, a semaglutid (Rybelsus, Novo Nordisk) alkalmazható.

A szájon át szedhető semaglutid egyes komponensei védik a szert a lebomlástól, mások növelik a gyomorból történő felszívódását. A felszívódás és a hatékonyság maximalizálása érdekében a gyógyszert éhgyomrra, az étkezést vagy folyadékfogyasztást megelőzően 30 perccel tanácsos bevenni. Mindazonáltal a szájon át bevitt semaglutid biológiai hasznosulása csak maximum 1%.

Az Eli Lilly új orális GLP-1 agonistája, az orforglipron nem peptid, hanem egy kismolekula, amely nem bomlik le a gyomor-bélrendszerben. Dr. Juan Frias, a 2-es típusú cukorbetegségben végzett fázis 2 vizsgálat vezető szerzője szerint a korábbi farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az étellel vagy étkezési szünetekben történő szedés, amely jelentős könnyebbséget jelent a betegek számára.

Az orforglipron 2-es típusú cukorbetegségben való alkalmazásának eredményeit júniusban ismertették az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) 83. tudományos ülésszakán (és ezzel egyidejűleg a The Lancet című folyóiratban is megjelentették) a túlsúlyos vagy elhízott felnőttek kezelésében végzett 2. fázisú vizsgálat eredményeinek ismertetésére szintén itt került sor (és az eredményeket egyidejűleg a New England Journal of Medicine-ben is közzétették).

Kényelmes adagolás, jobb hozzáférhetőség

Ennek az új, nem peptid GLP-1 agonista gyógyszercsoportnak (egyéb szerek is vannak a fejlesztés korábbi szakaszaiban) előnyei túlmutathatnak a kényelmesebb adagoláson, hisz egy nem peptid természetű kémiai anyagot könnyű tömegesen előállítani, ami növelni fogja az ellátáshoz való hozzáférést.

Rövid idő alatt jelentős testsúlycsökkenés

A 2. fázisú kettős vak, randomizált vizsgálatban 272 elhízott vagy túlsúlyos, beteg vett részt, akiknek legalább egy, a testsúlyhoz kapcsolódó szövődményük volt (beleértve a cukorbetegséget). A vizsgálatba vontak 36 héten keresztül naponta egyszer 12 mg, 24 mg, 36 mg vagy 45 mg dózisban orforglipront vagy placebót kaptak. Az átlagos kiindulási testtömegindex (BMI) 37,9 kg/m² és az átlagos testsúly 108,7 kg volt.

Az elsődleges végpont, a testsúly a kiindulási értékhez képest a 26. héten, az orforglipronnal kezeltekben 8,6-12,6%-os csökkenést mutatott, míg a placeb esetén a csökkenés csak 2,0%-os volt. A 36. héten az orforglipronnal 9,4-14,7%-os átlagos testsúlycsökkenés volt tapasztalható, szemben a placebóval elért 2,3%-os csökkenéssel. A 36. hétre legalább 10%-os súlycsökkenést elérő betegek aránya az orforglipronnal 46% és 75% között volt, szemben a placebóval elért 9%-kal.

Az egyéb GLP-1 agonistákhoz hasonlóan a leggyakrabban jelentett mellékhatások gasztrointesztinális jellegűek voltak, többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak, elsősorban a dózisnövelés során jelentkeztek, és 10-17%-ban vezettek a kezelés abbahagyásához.   

A dulaglutiddal szembeni előny 2-es típusú cukorbetegségben

A 2-es típusú cukorbetegségben végzett randomizált 2. fázisú vizsgálat egy 26 hetes, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelyben metformint szedő vagy nem szedő 383 felnőtt (HbA1c-értékkel 7,0%-10%-os volt) kapott naponta egyszer 3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg vagy 45 mg orforglipront vagy placebót, illetve aktív összehasonlító szerként heti egyszeri subcutan 1,5 mg dulaglutidot. A betegek étel- és vízfogyasztását nem korlátozták.

Az átlagos kiindulási HbA1c 8,1% és a BMI 35,2 kg/m² volt. A 26. héten az HbA1c a 36 mg-os orforglipron adag esetében átlagosan legfeljebb 2,0 százalékponttal csökkent (-2,10%), szemben a placebóval elért 0,4 százalékpontos (-0,43%) és a dulaglutiddal elért -1,10%-os csökkenéssel. Minden orforglipron-dózis a placebónál szignifikánsan jobban csökkentette a HbA1c-értéket, míg a 12 mg-os vagy nagyobb dózisok jobbak voltak a dulaglutidnál. Az átlagos testtömeg 26 hét alatt akár 10,1 kg-mal csökkent az orforglipronnal, szemben a placebóval elért 2,2 kg-os és a dulaglutiddal elért 3,9 kg-os csökkenéssel.

Az elhízással kapcsolatos vizsgálathoz hasonlóan az enyhe vagy közepesen súlyos gasztrointesztinális események gyakoriak voltak, az orforglipront szedők 44,1-70,4%-ánál fordultak elő, szemben a placebót szedők 18,2%-ával és a dulaglutidot szedők 34,0%-ával.

A vizsgálók elmondták, hogy a gasztrointesztinális események "eléggé jellemzőek a 2. fázisú GLP-1 agonista vizsgálatokban, mivel gyorsan kell növelni az adagot. Ezt a tirzepatidinnál is megfigyelték. Általában minél alacsonyabb a kezdés, minél lassabb az eszkaláció, annál kevesebb a GI-probléma.

A vizsgálatokat az Eli Lilly finanszírozta.

ADA 2023. Obesity data were presented on June 23, 2023.

Lancet. Published online June 23, 2023. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01302-8/fulltext

N Engl J Med. Published online June 23, 2023. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392