Kísérleti szer a törpenövekedés leggyakoribb formájára
A BioMarin Pharmaceutical Inc. közleménye szerint fázis III vizsgálatok során jó eredményeket mutatott az achondroplasia kezelésére fejlesztett vizsgálati készítményük, a voszorotid.
A BioMarin Pharmaceutical Inc. bejelentette, hogy fázis III klinikai vizsgálatuk eredménye szerint a voszorotid hatásosnak bizonyult a törpenövés egyik leggyakoribb formája, az achondroplasia kezelésében. A vizsgálati eredményekre támaszkodva a BioMarin az Egyesült Államokban várhatóan már 2020 első félévében meg fogja indítani a gyógyszer-engedélyezési eljárást, ami azt jelenti, hogy kedvező hatósági döntés esetén a gyógyszer legkorábban 2021-ben kerülhet forgalomba. A hatóanyag fejlesztését a vállalat hét éve kezdte meg, és pozitív engedélyezés esetén ez lehet az első olyan gyógyszer, amely az achondroplasia kiváltó okát kezeli (egy génhiba miatt gátlódik az a folyamat, melynek során a növekedési porcok a végtagokban csontosodásnak indulnak). Jelenleg nincs rendelkezésre álló készítmény a törpenövést okozó állapot kezelésére, bár a területet többen is kutatják. Korábban például egy japán kutatócsoport (Ishikawa et al.) egy olyan tanulmányt tett közzé, amelyben sztatinokat használtak az achondroplasia kezelésére, de nem sikerült kétséget kizáróan bizonyítaniuk a hatást.
A vizsgálati hatóanyagról (voszorotid)
A voszorotid (BMN 111) egy módosított humán rekombináns C-típusú nátriuretikus peptid (CNP – c-type natriuretic peptide). A hatóanyagot Sudoh és munkatársai 1990-ben izolálták először sertés agyszövet kivonatból. A peptidlánc 22 aminosavas reziduumokat tartalmaz, és szekvenciahomológiát mutat az ANP-vel és BNP-vel (ANP: pitvari nátriuretikus peptid [atrial natriuretic peptide], BNP: agyi nátriuretikus peptid [brain natriuretic peptide]) egy diszulfid híd által létrehozott peptidláncon belüli gyűrű tekintetében. A szerkezeti hasonlóság ellenére a parakrin, helyi szabályozó szerepet betöltő CNP mind genetikailag, mind funkcionálisan különbözik a szisztémás hatású ANP-től és BNP-től. Elmondható még a C-típusú nátriuretikus peptidről, hogy nevével ellentétben nincs jelentős hatása a vese folyadék- és elektrolitkiválasztására. A CNP megtalálható a központi idegrendszerben és a vesében, ezenkívül fontos szabályozója a porcképzésnek és csontosodásnak. Az erek endotéliumában konstitutív módon képződik. Bár a CNP-t neuromodulátorként fedezték fel, hamarosan a peptid vaszkuláris hatásai kerültek előtérbe, mivel hatékony simaizom-relaxáns és potens antiproliferatív és antimigrációs tulajdonsága van az erek simaizmain, ezért a klinikai vizsgálatok során fokozott figyelmet szenteltek az esetleges vérnyomáscsökkentő hatás kockázatának.
A klinikai vizsgálatról
A globális, fázis III, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, multicentrikus vizsgálat (NCT03197766 - A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 111 in Children With Achondroplasia) 5-18 év közötti, összesen 110 achondroplasiás betegnél értékelte a voszorotid hatásosságát és biztonságosságát egy 52 hetes vizsgálati időszakban. A vizsgálati hatóanyagot olyan betegeknél alkalmazták, akiknél a növekedési epifízis lemez még nem csontosodott el. A vizsgálat kezdetén a gyermekek egy 6 hónapos megfigyelési szakaszban vettek részt, ahol regisztrálták növekedési ütemüket, majd hivatalosan ezt követően léptek be a vizsgálati időszakba, ahol 15 µg/kg/nap szubkután voszorotid injekciót kaptak. Az elsődleges vizsgálati végpont az éves (52 hetes) növekedési ütem volt a placebo csoporthoz képest. Ezen kívül 14 másodlagos végpont is rögzítésre került, amelyek a testmagasságot, a test és a végtagok arányosságát, valamint több más antropometrikus mérőszámot tartalmaztak, de a csontok és porcok szerkezetét, sűrűségét vizsgáló radiológiai információkat, farmakológiai jellemzőket, valamint életminőséget tükröző adatokat (kis növésű fiatalkorúakra kidolgozott egészséggel kapcsolatos életminőséget vizsgáló kérdőív [HRQoL], napi aktivitást mérő kérdőív) is gyűjtöttek a vizsgálók. Az eredmények szerint a placebóhoz képest a voszorotid alkalmazásával az átlagos éves 4 cm-es növekedési ütemet 1,6 cm-rel sikerült növelni, ami nagyjából megfelelt a várakozásoknak, ám kis mértékben elmaradt a fázis II vizsgálatok során mért plusz 2 cm-es évi növekedési ütemtől. A voszorotidot a betegek általában jól tolerálták, klinikai jelentős vérnyomáscsökkenést nem jelentettek, a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadási helye körül jelentkező átmeneti reakciók voltak. A fázis III vizsgálat eredményeire alapozva a BioMarin már megkezdte egy nyílt elrendezésű vizsgálati kiterjesztés, azaz egy hosszú távú utánkövetési vizsgálat szervezését (NCT 03424018 - An Extension Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 111 in Children With Achondroplasia), amelybe eddig 119 beteget vontak be (6 éves életkor feletti törpenövésű gyerekeket). A vizsgálat befejezésének várható időpontja 2024 októbere, a végleges eredményeket pedig 2024 decemberében hozzák majd nyilvánosságra. Ebben a vizsgálatban egészséges kontroll csoport már nem szerepel, és opcionális kimenetként a résztvevőkön a CNP jelátviteli útvonalában részt vevő gének feltáró jellegű genomikai elemzését is el fogják végezni.
A BioMarin obszervációs vizsgálatokat is végez az achondroplasia élethosszon át tartó betegségterheinek felmérésére az 5-70 éves korosztályban. Európában 2018 februárjától folyamatosan vonnak be betegeket a multicentrikus LIAISE (NCT03449368) vizsgálatba Németországban, Spanyolországban, Olaszországban, Svédországban, Ausztriában és Dániában. Dél-Amerikában pedig a szintén obszervációs LISA (NCT03872531) vizsgálatot indította 2019 márciusában, ebbe Argentínából, Kolumbiából és Brazíliából várják a résztvevők jelentkezését. Az európai vizsgálatot legfeljebb 300, a dél-amerikai maximum 175 beteg bevonásával végzik, és a retrospektív, keresztmetszeti vizsgálatok során az életminőséget, a betegségterhet, az egészségügyi szolgáltatások igénybe vételét, valamint a szocio-ökonómiai és pszichoszociális betegségterhet mérik fel.
Az achondroplasiáról és általában a törpenövésről
Törpenövés körülbelül kétszáz különböző állapot, betegség miatt, elsősorban genetikai okokból alakulhat ki. Sokkal inkább tekinthető egyfajta spektrum-zavarnak, mint egyetlen önálló állapotnak vagy betegségnek. Két nagyobb csoportját különböztetjük meg: az egyik az aránytalan, nem arányos törpenövés, ilyenkor a különböző testméretek egymáshoz képest aránytalanok, a test egyes részei kisebbek, más részei átlagos méretűek, vagy esetleg az átlagosnál nagyobbak is lehetnek. Ezek a zavarok főleg csontfejlődési problémákban jelentkeznek – ide tartozik a leggyakoribb törpenövekedést okozó állapot, az achondroplasia is. Nem arányos növekedés esetén a szellemi funkciók az esetek túlnyomó többségében érintetlenek, igen ritka, hogy másodlagos tényezőként vízfejűség (hidrokefália) forduljon elő. Arányos törpenövés esetén a test arányosan kisebb, tehát minden testrész egyformán kisebb méretű, összességében "kisebb méretű" felnőtt az illető. Ilyen esetben jellemző hogy a hipofízisben nem termelődik elegendő növekedési hormon. Nincs általános konszenzus, de törpének nagyjából az minősül, aki 147 cm-nél alacsonyabb, ám a törpenövésűek testmagassága 122 cm körül van. A törpeség kezelése nem a test meghosszabbítására, hanem a szövődmények csökkentésére irányul. A törpeség stigmatizálhat, a betegeket hátrányos megkülönböztetés érheti. Családsegítők, szociális hálózatok, jogvédők segíthetnek képzésükben, munkájukban, szociális helyzetükön.
Az achondroplasiás törpeség autoszomális domináns módon öröklődik, incidenciája 1:10 000–30000, és világszerte több mint 250 ezer embert érint. Gyakori (több mint 80%), hogy a szülők teljesen normális testméretűek. Az érintett csecsemők több mint 75%-ánál az állapot új mutáció eredménye, és a 4p16.3 régióban elhelyezkedő, a fibroblast-növekedésifaktor-receptor-3 (FGFR3) génjét érintő és a 380. aminosav esetében arginin-glicin cseréhez vezető mutáció áll a háttérben. E csere az FGFR3 géntermék funkciójának fokozódásához, az endochondrális csontosodás csökkenéséhez és a növekedési porc chondrocitáinak a gátlásához vezet, így alakul ki az aránytalan törpenövés. Az achondroplasia jellemző tünetei a rövidebb végtagok, főleg a felkar és a comb rövidebb, illetve tömpébbek az ujjak is, általában a középső- és a gyűrűsujj köze csekélyebb, valamint kötöttebb a könyök működése. Jellemző az o-láb, valamint a gerincgörbület progresszív lordózisa.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 111 in Children With Achondroplasia
An Extension Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 111 in Children With Achondroplasia
BioMarin drug for dwarfism meets goal in late-stage study
Current Clinical Trials: Achondroplasia
BioMarin's dwarfism drug clears phase 3, poised for 2021 launch
Az achondroplasiáról szülőknek
The Effects of Fluvastatin on Indian Hedgehog Pathway in Endochondral Ossification
