Koleszterin-csökkentés magasabb szinten: PCSK9-gátlók klinikai fázisú vizsgálatokban

A koleszterin szintézisének egyik lépését gátló sztatinokkal a szérum LDL-koleszterin-szintjét mintegy 30–40%-kal lehet csökkenteni, és hosszú távú sztatinkezelés mellett nagyjából ugyanilyen mértékben csökkenhet a kardiovaszkuláris betegségek kockázata is. A sztatinkezelés azonban távolról sem meríti ki azokat a lehetőségeket, amelyeket a „rossz koleszterin” kiiktatása az aterogenezis gátlásában elvileg kínál.

A klinikai fázisba lépett több olyan koleszterin-csökkentő gyógyszer fejlesztése, amely más támadásponton hat, mint a sztatinok, és sztatinnal együtt adva az eddiginél radikálisabb LDL-csökkentést tesz lehetővé. Az új célpont a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 nevű szerinproteáz enzim (PCSK9), amely a májsejtek LDL-receptoraihoz kapcsolódva gyorsítja azok lebomlását, aktivitása tehát az LDL-csökkentés ellenében hat. (A sztatinok fokozzák a PCSK9 termelődését, ez mérsékli koleszterin-csökkentő hatásukat.) A fejlesztés különböző fázisaiban lévő gyógyszerjelölteket a Nature Medicine hírmagyarázata tekintette át. 

Eva Stein, az ohiói Cincinnatiban működő Metabolikus és Ateroszklerózis Kutatási Központ igazgatója szerint ezek a szerek „reális terápiás alternatívát jelenthetnek majd azokban az esetekben, amikor a beteg nem tolerálja a sztatint, illetve maximális sztatindózissal sem sikerül elérni a koleszterin-célértéket. Stein és munkatársai ez év márciusában számoltak be  a Regeneron Pharmaceuticals és a Sanofi cég által közösen fejlesztett REGN727 jelű monoklonális antitesttel végzett három 1. fázisú klinikai vizsgálatukról a New England Journal of Medicine-ben. A három vizsgálat közül kettőben egészséges személyek kapták a gyógyszert emelkedő dózisban intravénásan, illetve szubkután, véletlen besorolásos placebokontroll mellett. A harmadik vizsgálatban heterozigóta familiáris hperkoleszterinémiás, atorvastatinnal is kezelt betegek (21 fő) és nem familiáris hiperkoleszterinémiás, atorvastatint is szedő betegek (30 fő), valamint diétán lévő betegek (10 fő) kaptak 50, 100 vagy 150 mg REGN757-et vagy placebót az 1., a 29. és a 43. napon. Nemkívánatos hatások miatt egyetlen esetben sem kellett felfüggeszteni a kezelést. A vizsgálati szer növekvő dózisa 39%-kal, 54%-kal, illetve 61%-kal csökkentette a betegek átlagos LDL-koleszterin-szintjét.

Ugyanez a munkacsoport az American College of Cardiology chicagói kongresszusán már egy 183 beteg bevonásával végzett 2. fázisú vizsgálatról is beszámolt. A REGN727 (SAR236553) hatására ebben a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatban is meredeken csökkent az LDL-koleszterin-szint. A ≥2,6 mmol/l LDL-koleszterin-szintű, legalább 6 hete stabil dózisban (10, 20, illetve 40 mg/nap) atorvastatint is szedő betegek REGN727-et, illetve placebót kaptak szubkután injekcióban 12 héten át. A koleszterin-csökkentő hatás dózisfüggőnek bizonyult: a kéthetenként adott 50, 100, illetve 150 mg REGN727 hatására 40%-kal, 64%-kal, illetve 72%-kal csökkent az átlagos LDL-koleszterin-szint, a négyhetenként adott 200 mg, illetve 300 mg hatóanyag pedig 43%-os, illetve 48%-os LDL-koleszterin-csökkenést idézett elő; a placebocsoportban 12 hét után 5%-os LDL-koleszterin-csökkenést mértek. A hatóanyaggal kezelt csoportokban a non-HDL-koleszterin, az apolipoprotein B és a lipoprotein(a) szintje is jelentősen csökkent. A gyógyszert a betegek általában jól tolerálták, súlyos nemkívánatos hatás egy esetben fordult elő (leukocito-klasztikus vaszkulitisz). Úgy tűnik tehát, hogy a sztatinnal is kezelt betegek LDL-koleszterin-értéke a PCSK9 elleni monoklonális antitesttel további 40–70%-kal csökkenthető.

A fenti beszámolókkal egyidőben adta hírül az Amgen, hogy AMG145 jelzésű, az előbbivel azonos támadáspontú gyógyszere 1. fázisú klinikai vizsgálatban 75%-kal csökkentette stabil dózisban sztatint is szedő betegek koleszterinszintjét. A cég párhuzamosan több 2. fázisú vizsgálatot indít a molekulával, miközben a Sanofi és a Regeneron már a 3. fázisú vizsgálathoz toborozza a betegeket. A Pfizer, a Merck és a Novartis cég is kifejlesztett a klinikai vizsgálatok küszöbén álló PCSK9-ellenes antitesteket.

Más cégek (Alnylam Pharmaceuticals, Santariis Pharma, Bristol-Myers Squibb, Isis Pharmaceuticals) az antiszensz terápia elvén ható szerekkel: az enzim mRNS-ével komplementer, azt blokkoló mesterséges oligonukleotidokkal próbálják meg gátolni a PCSK9 bioszintézisét. Ilyen készítményekkel is történtek már klinikai vizsgálatok, az eredmények egyelőre ellentmondásosak. Emlékeztetjük az olvasót, hogy az Isis cég által nemrég kifejlesztett, szintén antiszensz mechanizmussal ható koleszterin-csökkentő gyógyszer, a mipomersen, amely az apolipoprotein B mRNS-ét blokkolja, több 3. fázisú klinikai vizsgálatban igen hatásosnak bizonyult, de mellékhatásai (influenzaszerű tünetek, májenzim-emelkedés, intrahepatikus zsírfelhalmozódás) korlátozhatják alkalmazását.