Kolumbia lesz az Alzheimer-prevenció Mekkája?

A Lancet Neurology legújabb (2012. júliusi) száma szerkesztőségi cikkben számol be az USA-beli National Institutes of Health május 15-ei bejelentéséről: az intézmény anyagilag támogatja a preventív anti-amiloid β terápia kipróbálását korai familiáris Alzheimer-kórra (early onset familial Alzheimer dementia, EOFAD) hajlamosító mutációt hordozó tünetmentes személyeken. A vizsgálatot az Alzheimer’s Prevention Initiative (API) munkacsoport szervezi a Genentech gyógyszergyártó céggel együttműködve.

Az amiloidhipotézis alaptétele szerint a rendellenes amiloid β felhalmozódása az első neurotoxikus inzultus abban a kaszkádban, amelyben a neurofibrilláris kötegek kialakulása, a szinapszisvesztés és a neuronpusztulás idővel kognitív károsodáshoz, majd Alzheimer-demencia kialakulásához vezet. Az amiloidhipotézis az 1980-as évek közepén született, amikor Glenner és Wong, majd Masters és mtsai leírták az amiloidplakkok fő komponense, a cerebrovaszkulárisan, illetve a szenilis plakkokban felhalmozódó, 4 kD molekulatömegű amiloid β fehérje (Aβ) aminosav-szekvenciáját, és több munkacsoport azonosította a 21-es kromoszómán az amiloid prekurzor protein (APP) génjét.

Az 1990-es években derült fény arra, hogy több EOFAD-ot okozó mutáció is az Aβ kóros formájának felhalmozódásával járó Alzheimer-demenciát okoz, köztük nemcsak az APP génjének, hanem a preszenilin 1 és preszenilin 2 génjének (PSEN1, 14-es kromoszóma, illetve PSEN2, 1-es kromoszóma) számos mutációja is. A preszenilinek nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy az APP-ből Aβ képződjön. A preszenilin 1 a γ-szekretáz katalitikus komponense. A gén E280A mutációja (glutaminsav helyett alanint kódoló triplet a 280-as kodonban) megváltoztatja az Aβ termelődését, és a mutáció Alzheimer-demenciában elhunyt hordozóinak agyában nagy mennyiségben mutattak ki amiloidplakkokat.

Francisco Lopera és munkacsoportja az Antioquiai Egyetemen (Medellín, Kolumbia) az utóbbi 25 évben felbecsülhetetlen értékű adatokat gyűjtött arról az Andok hegyei között élő kiterjedt (mintegy 5000 fős) rokonsági körről, amelyben igen sokan hordozzák a PSEN1 gén E280A mutációját. A 100%-os penetranciájú, autoszomális domináns mutáció valamennyi hordozója megbetegszik Alzheimer-demenciában átlagosan 47 (34–62) éves korára. A vezető tünet az emlékezetvesztés, melyet később viselkedési és személyiségzavar, a nyelvi képességek progresszív romlása követ, mindehhez a végső stádiumban járászavarok, görcsrohamok és mioklónus társulhatnak, a betegség átlagosan 8 év alatt vezet halálhoz. A korai kezdet az egyetlen klinikai sajátosság, amely megkülönbözteti az EOFAD-nak ezt a formáját a sporadikus Alzheimer-demenciától.

 A mintegy 100 millió dolláros költségvetésű vizsgálatban a tervek szerint a PSEN1 E280A mutáció 30 éves és annál idősebb hordozói közül körülbelül 300 személyt fognak 5 éven át crenezumabbal, illetve placebóval kezelni. A crenezumab a svájci AC Immune SA cég által kifejlesztett, a humán Aβ_1–40-re és Aβ_1–42-re specifikus humanizált monoklonális antitest, melynek gyártási és forgalmazási jogát 2006-ban a Genentech vásárolta meg.

Az amiloidhipotézis próbájaként tulajdonképpen csak primer (és nem szekunder) prevenciós tanulmány állhatja meg a helyét. Nem valószínű, hogy ez a feltétel szigorúan véve teljesülni fog, hiszen a vizsgálathoz toborzandó potenciális EOFAD-betegek agyában 30 éves kor fölött tünetek hiányában is jelentős degeneratív elváltozások lehetnek már jelen. A vizsgálat tétje ezzel együtt is nagy: ha igazolódna, hogy a crenezumab elfogadható biztonságossági profil mellett késlelteti a kognitív károsodás progresszióját, első ízban nyílna lehetőségünk az Alzheimer-demencia preklinikai befolyásolására. A crenezumab az EOFAD-prevención túl az enyhe vagy középsúlyos sporadikus Alzheimer-demencia kezelésére is alkalmasnak bizonyulhat, most toborozzák a betegeket az ezzel kapcsolatos II. fázisú vizsgálatokhoz.

Ajánlott irodalom:

1. Tanzi RE, Bertram L. Twenty Years of the Alzheimer’s Disease Amyloid Hypothesis: A Genetic Perspective (review). Cell 2005;120:545–555 

2. Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery 2011;10:698–712, doi:10.1038/nrd3505

3. Lopera F, Ardilla A, et al. Clinical Features of Early-Onset Alzheimer Disease in a Large Kindred With an E280A Presenilin-1 Mutation. JAMA 1997;277(10):793–799,  doi:10.1001/jama.1997.03540340027028