Lipidcsökkentés elsődleges prevenciós céllal

Az American College of Cardiology/World Congress of Cardiology 2023 találkozón ismertetett CLEAR Outcomes vizsgálat szerint a bempedoesav (bempedoic acid, Nexletol, Esperion) sztatinokkal szemben intoleráns betegek primer és szekunder prevenciós céllal adva 13%-os relatív kockázatcsökkenést eredményezett az elsődleges végpontban (a kardiovaszkuláris halálozás, a szívinfarktus (MI), a stroke és a koszorúér-revaszkularizáció összesített számában).

A vizsgálatban részt vevő 4206 nagy kockázatú beteg esetén - akiknek 67%-a 2-es típusú cukorbetegségben is szenvedett -, a bempedoesavat primer prevenciós célból kapta ugyanezen végpont tekintetében 30%-os relatív kockázatcsökkenést lehetett elérni. A kardiovaszkuláris halálozás/stroke/ MI összetett mutatója esetén 36%-os volt a relatív kockázatcsökkenés, a kardiovaszkuláris halálozás és az MI esetében pedig 39%-os. A vizsgálatot vezető Dr. Steve Nissen (Cleveland Clinic Heart Vascular & Thoracic Institute, Ohio) arra is felhívta a figyelmet, hogy gyakorlatilag minden fejlett országban a nagy kockázatú betegeknek csak mintegy fele kap primer prevenciós céllal koleszterinszint csökkentő gyógyszert. A CLEAR OUTCOMES vizsgálat Nissen által bemutatott új alcsoport elemzése egyidejűleg a Journal of the American Medical Association (JAMA) folyóiratban is megjelent online.

A CLEAR OUTCOMES vizsgálat

A lipidcsökkentő terápiával végzett vizsgálatban csak a szerek szekunder prevenciós céllal történő alkalmazásának hatásait vizsgálják, és ezekbe gyakran akut koronária-szindrómás esemény után vontak be betegeket. Már évek óta nem történt elsődleges prevenciós alkalmazásukkal kapcsolatos nagy esetszámú vizsgálat. A CLEAR OUTCOMES vizsgálatba épp ezért jelentős számú olyan – a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása szempontjából - magas kockázatúnak ítélt (cukorbeteg, hipertóniás, stb) beteget vontak be, akiknek bempedoesavat primer prevenciós céllal kapták.

A CLEAR OUTCOMES vak, randomizált, 13 970 sztatinintoleráns beteg bevonásával végzett vizsgálat volt. Új alcsoport elemzésébe 4206 olyan beteget vontak be, akiknél a szívbetegség kockázati tényezői fennálltak, de nem volt korábbi szív- és érrendszeri esemény - ez volt az a csoport, amelyik a szert elsődleges megelőzés céljából kapta. A résztvevők átlagéletkora 68 év volt, 67%-uk cukorbeteg volt, és 59%-uk nő.

A bempedoic sav egy olyan prodrug, amely ugyanolyan útvonalakon működik, mint a sztatinok, de nem okoz izomfájdalmat, ami miatt sokan nem tolerálják a sztatinokat. A bempedoinsavat először 2020-ban hagyta jóvá az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában vagy kialakult ASCVD-ben szenvedő olyan felnőttek kezelésére, akiknek további LDL-C-csökkentésre van szükségük.

A bempedoesavval végzett kezelés 22%-os LDL-C-csökkenést mutatott a placebóhoz képest, a 142,5 mg/dl-es átlagos kiindulási értékhez képest 30,2 mg/dl-es csökkenést. A nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (CRP) szintje szintén csökkent 0,56 mg/l-rel (21,5%) a 2,4 mg/l-es medián kiindulási értékről. Az előadó szerint e jótékony hatás "az LDL-csökkentés és a CRP-csökkentés kombinációjaként jöhetett létre. Megjegyezte továbbá, hogy az Egyesült Államokban nemrégiben engedélyezték a 0,5 mg-os új, alacsony dózisú kolhicin (Lodoco, Agepha Pharma) széles körű indikációval történő alkalmazását az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségekben (ASCVD), ami teljesen új megközelítést jelent a kezelésben, és kifejezetten a gyulladást mint az ateroszklerózis kiváltó tényezőjét célozza.

Nagyobb előny az elsődleges megelőzésben?

Ebben az elsődleges prevenciós csoportban a 40 hónapos bempedoinsav-kezelés az elsődleges végpont - a kardiovaszkuláris halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy a koszorúér-revaszkularizáció összetett kockázata - jelentős kockázatcsökkenésével járt, amely a kezelt csoport 5,3%-ánál következett be, szemben a placebocsoport 7,6%-ával (korrigált kockázati arány (HR) 0,70; P = .002). Ez a súlyos kardiovaszkuláris események 30%-os relatív kockázatcsökkenését jelenti. Egyéb kulcsfontosságú másodlagos végpontok is jelentős csökkenést mutattak. A placebo vs. bempedoesavval kezeltek csoportjában a kardiovaszkuláris halál, MI vagy stroke összetett végpontjának aránya 6,4% illetve 4,0% volt (HR, 0,64; P<0,001); MI 2,2%-ban és 1,4%-ban fordult elő (HR, 0,61), kardiovaszkuláris halál 3,1% illetve 1,8%-ban (HR, 0,61), összhalálozás 5,2% illetve 3,6%-ban (HR, 0,73).

A bempedoesav mellékhatásai közé tartozott a köszvény (2,6% vs. 2,0%), az epekőgyulladás (2,5% vs. 1,1%), valamint a szérum kreatinin, húgysav és májenzimszintek emelkedése. Az előadó szerint paradox módon úgy tűnik, hogy a lipidcsökkentésnek nagyobb haszna lehet a nagy kockázatú betegek primer prevenciójában, mint azoknál, akiknek szekunder prevenciós céllal rendelik.

Rámutatott, hogy a rozuvasztatinnal 2008-ban végzett JUPITER vizsgálat volt az utolsó nagy primer prevenciós vizsgálat egy lipidcsökkentő szerrel, amelyet idő előtt leállítottak az elsődleges végpont 44%-os csökkenése miatt.

Megjegyezte, hogy a sztatinok primer prevencióban való alkalmazása elleni egyik érv az a meggyőződés, hogy az abszolút kockázatcsökkenés meglehetősen szerény. "Ebben az elemzésben azonban 2,3%-os abszolút kockázatcsökkenést találtunk az elsődleges végpont tekintetében. Ez azt jelenti a vizsgált populáció esetén, hogy 1 esemény megelőzéséhez 43 beteget kell kezelni (NNT, number needed to treat to prevent one event), ami meglehetősen jónak tekinthető.

Az elsődleges prevencióban mutatkozó nagyobb az előny oka talán az lehet, hogy ezeknek a betegeknek sérülékenyebb, sok lipiddel terhelt plakkjaik lehetnek. Ezek lágyabb, koleszterindús plakkok a koleszterinszint-csökkentő gyógyszeres kezelés hatására zsugorodnak. A lipidmagból távozik a lipid, és a plakk stabilizálódik. Lehet, hogy a másodlagos prevencióban részesülők betegsége már előrehaladott, míg a primer prevenció során a plakkok a koleszterinszint csökkentésével jobban módosíthatók, bár mindezt maga is csak spekulációnak tartja.

A lap szerkesztői óvatosságra intenek

A JAMA-ban megjelent kísérő szerkesztőségi kommentárban Dr. Dhruv S. Kazi (Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts) arra figyelmeztet, hogy az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel egy nagyobb vizsgálat sok alcsoportja közül az egyik alcsoport elemzéséből származnak. Arra is rámutat, hogy a beavatkozás és a kontroll túlélési görbéi rögtön, a követés első napján szétválnak, miközben az elsődleges megelőzésre alkalmazott lipidcsökkentő terápia valódi hatása várhatóan némileg késleltetve jelentkezik, ami szerinte azt az érvet támasztja alá, hogy ez egy véletlen eredmény. Emlékeztet arra is, hogy a bempedoinsav nem tekinthető a sztatinok helyettesítőjének, és a sztatinoknak továbbra is az elsődleges megelőzés első vonalbeli terápiái.

"Egyelőre a rendelkezésre álló bizonyítékok azt sugallják, hogy bár a bempedoesav nem helyettesíti tökéletesen a sztatint, észszerű terápiás választás lehet az ASCVD-események elsődleges megelőzésére a magas kockázatú, sztatinintoleráns betegek esetében".

Forrás:

ADA 2023. Presented June 24, 2023.

JAMA. Published online June 24, 2023. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2806646 és https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2806647