Liposzomális irinotecan hasnyálmirigyrákban

A hagyományos irinotekánnak való korábbi expozíció nem befolyásolja a túlélést előrehaladott hasnyálmirigy-ductális adenokarcinómában (PDAC) szenvedő betegeknél, akik ezt követően a liposzómás nanoliposzomális irinotecan (nal-IRI) készítményt kapják, a valós tanulmányok meta-analízise szerint.

Az előrehaladott hasnyálmirigy-ductális adenokarcinóma (PDAC) kezelése azért is jelent nagy kihívást mert a betegséget többnyire csak metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott állapotban diagnosztizálják, amikor a kezelések csak szerény előnyöket biztosítanak és jelentős toxicitással járnak.

Az első vonalú FOLFIRINOX (fluorouracil [5-FU], leucovorin [LV], irinotecan [IRI] és oxaliplatin) és a gemcitabin plusz albumin-nanorészecskékhez kötött (nab)-paclitaxel bevezetése javította az előrehaladott PDAC-ban szenvedő betegek túlélését, és ennek révén növekedett azon betegek száma, akik az első vonalon túl későbbi terápiákban is részülhettek, de a FOLFIRINOX és a gemcitabin-alapú terápia túlélési előnyei továbbra is csekélyek, a medián teljes túlélés (OS) 6 és 7,6 hónap.

Liposzomális Irinotecan

Az irinotekán (IRI) liposzomális formulációja (nal-IRI) jobb farmakokinetikát és kisebb toxicitást eredményezett, de ennek az új formulációnak a későbbi terápiás vonalakban való alkalmazását néha korlátozzák azok az aggodalmak, hogy a hagyományos IRI-t tartalmazó FOLFIRINOX-szal történt korábbi expozíció keresztrezisztenciát eredményezhet, és csökkentheti a nal-IRI előnyeit.

E kérdés vizsgálatához a kutatók a 2024. július 10-én a Cancer-ben  közzétett cikkükben Gupta és munkatársai nyolc olyan, 2023 áprilisáig megjelent retrospektív való élet vizsgálat adatait elemezték, amelyek összesen 1368 olyan beteget tartalmaztak, akiket nal-IRI-vel kezeltek helyi előrehaladott vagy metasztatikus PDAC miatt. A betegek életkora 57,8 és 65 év között változott, a férfi betegek aránya 45,7% és 68,6% között volt. A vizsgálatokban részt vevő betegek száma 29-675 között változott, a kezelés időtartama 6-12,9 hónap volt.

A betegek 84,5 -100%-a kapott két vagy több korábbi terápiás kezelést, a korábbi IRI expozíció 20,9-100% között volt. Összesen 499 betegnek volt korábbi IRI-expozíciója, főként az első vonalban. A jelentett esetek többségében az IRI abbahagyása volt a betegség progressziójának oka.

Az összes beteg esetében az összesített progressziómentes túlélési arány (PFS) és az OS 2,02 hónap és 4,26 hónap volt, az előző IRI-expozícióval rendelkező betegeknél összehasonlítható eredményekkel a PFS (veszélyességi arány [HR], 1,17; 95% CI, 0,94-1.47; P =.17) és a OS (HR, 1,16; 95% IC, 0,95-1.42; P=0,16) nélkül. Ez igaz volt, függetlenül attól, hogy a betegek a hagyományos IRI-n progresszív betegséget tapasztaltak-e. Azoknál a betegeknél, akik progresszív betegség miatt abbahagyták a hagyományos IRI-t, a PFS és az OS aránya (HR, 1,50 és HR, 1,70) összehasonlítható volt azon betegekével, akiknek nem volt progresszív megbetegedése.

A szerzők arról számoltak be, hogy a vizsgált tanulmányok között jelentős eltérések voltak a nal-IRI eredmények előrejelzőiben. Egy tanulmány számszerűsített, de nem statisztikailag szignifikáns, jobb PFS és OS-t jelentett a hosszabb IRI-expozícióval és a korábbi IRI magasabb kumulatív dózisával. Két tanulmány azt sugallja, hogy a nal-IRI későbbi kezelési vonalaival összefüggő rosszabb PFS és OS, bár a kiigazított HR nem tükrözi ezt. A kezelés szekvenciája jelentősen befolyásolta az eredményt, beleértve a sebészeti beavatkozást és a metasztatikus betegségeket, a csont- és májmetasztázisokat, a szérum albumint 40 g/l-nél alacsonyabb szintjét, a neutrofil-lymphocyták 5-nél nagyobb arányát, valamint a kiindulási 19–9 szénhidrát-antigén szintjének emelkedését.

"Számos oka van annak, hogy a nal-IRI miért lehet hatékony, miután a szabványos IRI nem sikerült" - kommentálta kommentálta Vincent J. Picozzi a cikket kisérő szerkesztői közleményében (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39138618) magyarázatként az eltérő farmakokinetikát vagy a tumorsejtek/normál szövetek expozíciós arányának javulását említve. "Mindenesetre, ahogy a szerzők rámutatnak, az összesített, retrospektív elemzés eredményei egyszerűen a módszertani elfogultság (például a szelekció) vagy a betegek kiválasztásának eredményei is lehetnek" - tette hozzá.

Egyetért a szerzőkkel, hogy a harmadik vonalú kezelési lehetőségek kiválasztását és a haladó APDAC-t nem befolyásolja a korábbi IRI-expozíció.

Liposzomális irinotecan első vonalban

Februárban az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügynöksége (FDA) jóváhagyta a nal-IRI-t (Onivyde) az első vonalú metasztatikus PDAC új kezelésének részeként. Az új rendszer (NALIRIFOX) nal-IRI helyettesíti a hagyományos IRI megtalálható FOLFIRINOX, növelve a költségek több mint 15-szer körülbelül $ 500-$ 7800 ciklusonként.

Az FDA jóváhagyása a NAPOLI-3 vizsgálat eredményein alapult, amely nem hasonlította össze a NALIRIFOX és a FOLFIRINOX eredményeit, hanem összehasonlította az első vonalú nal-IRI-t a nab-paclitaxel és a gemcitabin kombinációjával. A tanulmány hosszabb operációs rendszert (HR, 0,83; 95% CI, 0,70-0,99; P = 0,04) és PFS-t mutatott (0,69; 95 % CI, 0,58-0,83; P < 0,001) első vonalú nal-IRI-vel.

A szemtől-szembe összehasonlítás hiánya miatt néhány onkológus vitatja, hogy az új rendszer potenciális új standard első vonalú kezelés, vagy a költségek meghaladják-e a potenciális előnyöket.

"A kemoterápiás kezelések későbbi vonalainak kiválasztása a differenciális biztonsági profilon, a beteg állapotán, a kezelés költségein és az egészséggel kapcsolatos életminőségén kell alapulnia" - mondta Amol Gupta, a Baltimore-i Johns Hopkins Kórház Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Központjának vezetője.

Forrás:

Gupta A, De Jesus-Acosta A, Le D, et al. Clinical outcomes of liposomal irinotecan in patients with advanced pancreatic cancer previously treated with conventional irinotecan: A meta-analysis of real-world evidence. Cancer. 2024 Jul 10. doi: 10.1002/cncr.35479. Epub ahead of print. PMID: 38985839.

Picozzi VJ. Treatment of advanced pancreatic cancer: When will the third time be a charm? Cancer. 2024 Aug 13. doi: 10.1002/cncr.35499. Epub ahead of print. PMID: 39138618.