MikroRNS a tumornövekedés megakadályozására
Speciális bejuttatási módszerrel bejuttatott RNS-darab belülről akadályozza meg a tumorok növekedését.
Az Oncogene folyóiratban szeptember 1-én jelent meg a Purdue University kutatóinak cikke, akik egy új onkoterápiás megközelítést írnak le, amelyben a rákos sejtek egy olyan RNS-darabkát vesznek fel, amely természetes módon blokkolja a sejtosztódást. Az új terápiával kezelt tumorok mérete nem nőtt a 21 napos vizsgálat során, míg a kezeletlen tumorok mérete ugyanezen idő alatt megháromszorozódott.
Rákos daganatok szinte bárhol kialakulhatnak az emberi szervezetben: ezek közös jellemzője, hogy. olyan sejtekből állnak, amelyek kontrollálatlanul osztódnak, és képesek figyelmen kívül hagyni az elhalásra vagy az osztódás leállítására utasító szignálokat, sőt, akár az immunrendszert is kicselezhetik. A mostani vizsgálatban a kutatók egy olyan kezelési módszert vizsgáltak, amely egérmodellekben egy rákos sejteket megcélzó adagolórendszert kombinált a mikroRNS-34a egy speciálisan módosított változatával. A mikroRNS-34a egy olyan molekula, amely "úgy működik, mint a fék az autón", lelassítva vagy leállítva a sejtosztódást - fejtette ki Andrea Kasinski, a kutatás vezető szerzője, a Purdue University docense.
Amellett, hogy a célzott mikroRNS-34a lelassította vagy visszafordította a tumor növekedését, legalább három gén - a MET, a CD44 és az AXL - aktivitását is erősen elnyomta, amelyekről ismert, hogy a rák kialakulásában és egyéb terápiákkal szembeni rezisztenciáknak a kialakításában egyaránt fontos szerepet játszanak. Az eredmények azt jelzik, hogy a 15 éve tartó kutatás eredménye, az immár a szabadalmaztatás előszobájában járó terápia önmagában és már rendelkezésre álló, meglévő gyógyszerekkel kombinálva is hatékony lehet.
A mikroRNS-34a egy rövid, kettős ribonukleinsav-szál, amely egy cukor-foszfátlánc mentén a cipzár fogaihoz hasonlóan kapcsolódik össze. A mikroRNS két szála azonban nem egyenletesen van “összecipzározva”: működés során az egyik szál egy fehérjekomplexet az adott sejtben lévő munkaterületre irányít, míg a másik szál megsemmisül. Az egészséges sejtekben a mikroRNS-34a bőséges mennyiségben fordul elő, de jelenléte számos rákos sejtben drámaian lecsökken. Bár a mikroRNS-34a rákos sejtekbe való visszajuttatásának ötlete egyszerűnek tűnik, a kutatócsoportnak számos kihívást kellett leküzdenie a hatékony terápia megalkotásához. A természetben előforduló RNS gyorsan lebomlik, ezért a terápia tartósságának javítása érdekében a csapat a mikroRNS-34a-t úgy stabilizálta, hogy a szál hosszában több kis atomcsoportot helyezett el. Ezeket a módosításokat egy FDA által már engedélyezett struktúráról mintázták, amelyet az Alnylam biotechnológiai vállalat kutatói a most használthoz nagyon hasonló, rövid interferáló RNS-eknél (siRNS-eknél) alkalmaztak. Az egérmodelleken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a módosított mikroRNS-34a a sejtbe juttatást követően legalább 120 órán át ki tudja fejteni hatását.
További előny, hogy a módosított mikroRNS-34a láthatatlan az immunrendszer számára, amely normál esetben vírusként érzékelné, és megtámadná a szervezetbe bevitt kettős szálú RNS-t. Annak érdekében, hogy a módosított mikroRNS-34a eljusson a rákos sejtekbe, a kutatócsoport a kettős szálat a folsav (B9 vitamin) egy molekulájához kötötte. Testünk minden sejtjének felszínén vannak olyan receptorok, amelyek kötődnek a folsavhoz, és bevonzzák a vitamint a sejtbe, de számos rákos sejt - emlő-, tüdő-, petefészek- és méhnyakrák - sejtjei sokkal több folsav receptort tartalmaznak felszínükön, mint az egészséges sejtek. Az apró mikroRNS-34a és a folsav vegyület képes behatolni a daganatok sűrű szövetébe, és a sejtfelszínen lévő folsav receptorhoz kötődni. Ezután a sejtmembrán egy kis zsákszerű képződményén, a vezikulán keresztül belép a sejtbe, ahol a mikroRNS-34a egy része képes kiszabadulni a vezikulából, és megkezdi a sejtosztódás lassítását.
A terápia célzottan működik, specifitása csökkenti a beadni szükséges hatóanyag mennyiségét, ez pedig mérsékli a potenciális toxicitás mértékét. A kutatócsoport egy eltérő változatot is készít majd, amely egy másik sejtfelszíni receptort céloz meg kifejezetten olyan prosztatarákos sejtek elérése érdekében, amelyek felszínükön nem hordoznak túlzott mennyiségű folsav receptort.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
First-in-class targeted microRNA therapy slows cancer tumor growth
Irodalmi hivatkozás:
A first-in-class fully modified version of miR-34a with outstanding stability, activity, and anti-tumor efficacy, Oncogene (2023). DOI: 10.1038/s41388-023-02801-8 , www.nature.com/articles/s41388-023-02801-8
