Monoklonális antitest kevert dislipidémiában
Egy humán Fázis I vizsgálat szerint a triglicerid degradációban résztvevő enzimet gátló molekula ellen termelt monoklonális antitest egyetlen adagja jelentősen csökkenti a triglicerid- és a koleszterinszinteket.
Az LY3475766 nevű monoklonális antitestet a lipoprotein lipáz hatásos gátlója, az angio-poietin-like fehérje (ANGPTL3/8) komplex ellen termelték, és most 48, kevert dislipidémiában szenvedő betegen tesztelték egy csökkenő adagokkal végzett Fázis I vizsgálatban. Akár 70%-kal is csökkent a triglicerid-szint, közben 37%-kal csökkent a low-density lipoprotein (LDL)-koleszterinszint, 31%-kal csökkent az apolipoprotein B- érték, viszont 26%-kal emelkedett a HDL-koleszterin érték. Az antitest jól tolerálható, biztonságossági profilja kedvező, tehát az ANGPTL3/8 célzott kezelése ígéretesnek látszik. Az LY3475766 anyag képes lehet a kardiovaszkuláris kockázatot csökkenteni az olyan betegekben, amiknél a fennálló, vagy magas atherosclerotikus kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében már minden optimális „standard” kezelés megtörtént, mondta a kutatást vezető Dr. Daniel Gaudet (Department of Medicine, Université de Montréal) az European Atherosclerosis Society (EAS) 2022-es májusi madridi kongresszusán.
Dr. Gaudet szerint a működés-vesztéshez vezető mutációk és az ANGPTL3 farmakológiai gátlása eredményezi a triglicerid- és LDL-koleszterin értékek csökkenését és a HDL-koleszterin-szint növekedését. Ráadásul azoknál, akik heterozigóták az ANGPLT3 „loss-of-function” variánsra, 41%-kal csökken a koronária-megbetegedések kockázata – a nem hordozókhoz képest.
Az ANGPTL8-at a táplálkozás során választja ki a szervezet, és a fehérjét hasító variánsok szintén lecsökkent triglicerid és LDL-koleszterin szinttel és az emelt HDL szinttel járnak, csökken a koronária-megbetegedések kockázata. Elméletben az ANGPTL8 és komplexet képez az ANGPTL3-mal, mely 100-szor erősebb hatású, mint az ANGPTL3 önmagában, jóval alacsonyabb szintben kering, így egy nagyon látványos kombináció keletkezik.
A kutatók elméletük igazolására indították a Fázis I vizsgálatot 48, kevert hiperlipidémiában szenvedő betegen (akiknél a triglicerid-szint legkevesebb 135 mg/dl (1,5255 mmol/l), az LDL-koleszterin-szint legkevesebb 70 mg/dl volt. Medián életkoruk 44 és 56 év közé esett, 50%-100%-ban férfiak voltak. A résztvevőket randomizálták: intravénás LY3475766 10 mg - 30 mg-os, subcutan 100 mg – 600 mg-os, illetve placebo csoportokra.
A subcutan beadott 600 mg-os LY3475766 dózis felezési ideje 4,4 nap volt, és az ANGPTL3/8 komplex koncentrációjának emelkedését eredményezte a beadott adag függvényében. A 100 mg-os, a 300 mg-os és a 600 mg-os LY3475766 adagok a triglicerid értékeket nagyjából 59%-kal, 65%-kal és 70%-kal csökkentették. Az LDL-koleszterin-szintek az előző sorrendben beadott adagok függvényében 17%-kal, 22%-kal és 37%-kal, az apolipoprotein B-szintek 14%-kal, 21%-kal és 31%kal csökkentek. A beadott adagtól függően szintén jelentősen csökkent a maradvány-koleszterin (a kiinduláshoz képest 61%-kal) és a nem-HDL-koleszterin akár 36%-kal. A legnagyobb HDL-koleszterin-emelkedést a 30 mg-os, a 300 mg-os és a 600 mg-os adagok után látták, ami maximum 26% volt.
Nem alakult ki súlyos mellékhatás, és nem láttak olyan sürgős beavatkozást igénylő mellékhatást sem, ami megakadályozta volna a dózis-eszkalációt. Egy esetben intermittáló, tüneteket nem okozó másodfokú atrioventricularis blokk fordult elő, és egy másik esetben tünetmentesen monomorf ventricularis tachycardiát észleltek. Két esetben enyhe ödéma jelentkezett az injekció beadási helyén, három esetben mérsékelt fájdalom jelent meg a bőrön (mindegyik ugyanazon a napon, ugyanazon az oldalon).
Az eredményeket kommentáló Dr. S. Lale Tokgözoğlu (Hacettepe University, Ankara), az EAS tudományos program-bizottságának vezetője hangsúlyozta, nagyon fontos a dislipidémiában szenvedő betegek számára, hogy az új anyag az LDL-t és a triglicerideket egyaránt támadja, lefedi az atherogén lipoproteineket, és közben emeli a HDL-koleszterint. Ez a hatás egyedülálló: csökken a trigliceridek és az LDL szintje, de nem csökken a HDL-szint, tehát csökken a kevert dislipidémiás betegek és a diabeteses atherogén dislipidémiás betegek kardiovaszkuláris kockázata. A továbbiakban pontosítani kell az ANGPTL3 monoklonális antitest adagját úgy, hogy a hasznon megmaradjon, de el lehessen kerülni a lipotoxicitást.
Forrás:
Davenport L. Monoclonal antibody shows promise in mixed dislipidemia. Medscape Medical News > Conference News > EAS 2022. June 02, 2022.
European Atherosclerosis Society (EAS) 2022. Presented May 23, 2022.
