Új kísérleti terápia Huntington-kór kezelésében
Közvetlenül a betegséget kiváltó genetikai rendellenességet célozza meg az új megközelítés.
A Science Translational Medicine folyóiratban február 12-én jelent meg a University College London kutatóinak cikke, amelyben a Huntington-kór potenciális terápiájának kutatásában elért új eredményeikről számoltak be. A Huntington-kór egy olyan örökletes betegség, amelynek jellemzője, hogy a Huntingtin génben egy szokatlanul sokszor (36-120-szor) ismétlődő DNS-szekvencia (CAG) található. Azoknál a személyeknél, akiknél az ismétlések száma 36-39 közé esik, nem biztos, hogy kialakulnak a betegség tipikus tünetei, de 40 vagy több ismétlődés esetén szinte 100% az esélye a Huntington-kór kialakulásának. Ráadásul a betegségben szenvedőknél a CAG trinukleotid szekvencia ismétlődéseiből álló, már eleve meghosszabbodott szakasz az élet során fokozatosan egyre hosszabbodik, míg el nem éri azt a küszöbértéket, amikor a sejtek számára toxikussá válik, ez pedig az agysejtek fokozatos pusztulásához vezet. Ez a degeneratív folyamat kontrollálhatatlan mozgásokat, kognitív hanyatlást és pszichiátriai tüneteket eredményez.
Bár jelenleg nem állnak rendelkezésre betegségmódosító terápiák a Huntington-kór kezelésére, az elmúlt évtizedben végzett több teljesgenom-asszociációs vizsgálat (GWAS; Genome-Wide Association Studies) új lehetőségeket tárt fel a terápiás beavatkozások kifejlesztése felé. Ezek a vizsgálatok következetesen kiemelték a DNS-javítás szerepét a betegség kialakulásának és progressziójának befolyásolásában.
Az eddig azonosított DNS-javítással összefüggést mutató gének közül az MSH3 gén különösen ígéretes terápiás célpontnak bizonyult. Az MSH3 fehérje a hibás párosításokat kijavító rendszer egyik kulcskomponense, felismeri és megpróbálja kijavítani a huntingtin génben lévő CAG ismétlődések által alkotott szokatlan struktúrákat. Ez a folyamat azonban akaratlanul is tovább súlyosbítja a betegséget azáltal, hogy még inkább hosszabbítja a CAG ismétlődő szakaszt, felgyorsítva így a sejttoxicitás kialakulását és az agysejtek pusztulását.
A mostani vizsgálatban a kutatók pont az MSH3-ra irányuló terápiák fejlesztése terén értek el új eredményeket. Egy neuronális modell segítségével azt határozták meg, mennyivel kell csökkenteni az MSH3 szintjét ahhoz, hogy a CAG-ismétlődések felhalmozódását el lehessen kerülni. Ehhez egy humanizált MSH3-mal rendelkező egérmodellt is készítettek a kezelések in vivo értékeléséhez. Ezek az eredmények fontos alapot teremtenek a közvetlenül a betegség genetikai okát célzó klinikai vizsgálatokhoz.
Annak meghatározásához, hogy milyen mértékű MSH3-csökkentés szükséges ahhoz, hogy a CAG-ismétlés kiterjedésére érdemi hatást gyakoroljon, a kutatócsoport a neuronális modellt egy fiatalkori Huntington-kórban szenvedő lány őssejtjeiből alakította ki, mivel ezek olyan sejtvonalat alkottak, amely ésszerű vizsgálati időtartam alatt (ebben az esetben 15 hét alatt) már jelentős CAG-expanziót mutatott.
Az őssejtekből a striatumból, a Huntington-kór által elsődlegesen érintett agyi régióból származó neuronok fejlődtek ki, így a modell relevánsnak tekinthető a betegség körülményei szempontjából. Ezeket a neuronokat ezután egy antiszensz oligonukleotiddal (ASO) kezelték, amely az MSH3 mRNS-hez kötődik, csökkentve annak expresszióját, és a CAG ismétlődések expanziójának változásait az MSH3 szuppresszió különböző szintjei mellett mérték az idő függvényében. Amellett, hogy a CAG-ismétlődési expanziót a kezelés sikeresen csökkentette, a beavatkozás rávilágított az MSH3-csökkentő terápia potenciális biztonságosságára is. A kutatók RNS-szekvenálással megállapították, hogy az MSH3 szintjének csökkentése nem volt kimutatható hatással a többi DNS-javító biokémiai útvonalra vagy a tumorok kialakulásával asszociálható szignalizációra. Ez a kezelési stratégia azért ígéretes, mert a Huntington-kór progresszióját annak gyökerénél, alapvető okánál megragadva próbálja lassítani vagy megállítani.
“Az MSH3 terápiás célpontként történő alkalmazása nemcsak azért izgalmas, mert ez a fehérje közvetlenül részt vesz a CAG-ismétlődések hosszabbodásában, hanem azért is, mert genetikai vizsgálatok azt sugallják, hogy az MSH3 funkciójának elvesztése viszonylag jól tolerálható az emberekben” - összegzett a tanulmány első szerzője, Sarah Tabrizi professzor. “Eddigi eredményeink azt mutatják, hogy az MSH3-szuppresszió a Huntington-kór lassításának, késleltetésének biztonságos és hatékony módja lehet.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Reducing DNA repair protein levels to target root cause of Huntington's disease
Irodalmi hivatkozás:
Emma L. Bunting et al, Antisense oligonucleotide–mediated MSH3 suppression reduces somatic CAG repeat expansion in Huntington's disease iPSC–derived striatal neurons, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adn4600
