hirdetés

RING-terápia taupátiás kórképekben

Két új, ígéretes módszer adott jó eredményeket a tau-fehérjék eltávolítása területén.

hirdetés

A Cell folyóiratban szeptember 13-án jelent meg a University of Cambridge kutatóinak cikke, amelyben olyan új potenciális terápia kifejlesztéséről számoltak be, amely szelektíven képes eltávolítani az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozható aggregált tau-fehérjéket, és egér modellszervezetekben a neurodegeneráció tüneteinek javulását eredményezte. Ráadásul a kutatócsoport szerint ez az ígéretes megközelítés a jövőben más, a sejteken belüli fehérjeaggregáció által kiváltott agyi rendellenességek, például a Huntington-kór és a Parkinson-kór esetében is alkalmazható lehet.

Az Alzheimer-kórban szenvedő emberek agyában két olyan fehérje van, amelyek helytelen térszerkezetük miatt aggregátumokká halmozódnak fel: a tau és az amiloid-béta. Az amiloid aggregátumok az agysejtek közötti terekben képződnek, ahol az új antitest-terápiák, például a lecanemab már képesek megcélozni őket. Ezzel szemben a tau csomók nagyrészt az idegsejtek belsejében alakulnak ki, sőt, az aggregátumok sejtről sejtre terjedhetnek, ami a betegség progressziójának folyamán erős összefüggést mutat a kognitív hanyatlás mértékével. Az antitest alapú terápiák nehezen férnek hozzá a sejtek belsejében lévő tau fehérjéhez, ezért nem is képesek eltávolítani a sejteken belüli aggregátumokat - legfeljebb valamilyen mértékben megakadályozzák az aggregátumok terjedését. Az intracelluláris tau megcélzására szolgáló egyéb technikák, például az antiszensz oligonukleotidok (ASO-k) ígéretes korai stádiumú klinikai vizsgálatokban bizonyítottan csökkentették ugyan a tau mennyiségét, csakhogy nem szelektívek: az agyban lévő összes tau fehérjét érintik, és ezért az „egészséges” proteineket is eltávolítják - ennek hosszú távú mellékhatásai még nem ismertek. Az „egészséges” tau fehérje normális esetben az agyban az idegsejtek szerkezeti támaszát biztosítja, azaz egyfajta állványzatként működik - nem túl szerencsés tehát, ha a teljes állványzat lebontásra kerül.

A mostani cikkben bemutatott új technika története meglehetősen régre nyúlik vissza, minthogy a Dr. Leo James vezetése alatt az angliai Cambridge székhellyel működő Medical Research Council (MRC) Molekuláris Biológiai Laboratórium egy 2010-es felfedezésén alapul. Ebben a kutatásban a TRIM21 nevű különleges fehérje szerepét szerették volna tisztázni a kutatók - a protein a vírusokra adott immunválasz kulcsfontosságú szereplője. A sejten kívüli térben a szervezet olyan antitesteket hoz létre, amelyek a behatoló vírusokhoz kötődnek. Amikor az antitesthez kötött vírus bejut a sejtbe, a TRIM21 felismeri azt, és „szemétként” címkézi a vírust, majd átadja azt megsemmisítésre a sejt „szemétdombjának”, a proteaszómának. Ugyanennek a kutatócsoportnak később az az ötlete támadt, hogy a TRIM21 fehérjét fel lehetne használni az Alzheimer-kórral összefüggő tau fehérjeaggregátumok elpusztítására is. A vírusokhoz kötődő antitesteket ezért a tauhoz kötődő antitestekre cserélték le, vagyis a TRIM21 fehérjét arra programozták át, hogy a proteaszómához a tau aggregátumokat küldje megsemmisítésre. A TRIM21 különösen alkalmas erre a feladatra egy egészen speciális tulajdonsága miatt: a fehérje „RING” nevű része csak akkor aktiválódik, ha két vagy több TRIM21 fehérje összeáll. Ez azt jelenti, hogy csak akkor aktiválódik és jelöli ki megsemmisítésre ítélt célpontját, ha a TRIM21 fehérjék szomszédos, aggregált tau fehérjékhez kötődnek, vagyis megvalósul az ASO technikánál hiányzó szelektivitás, és az egészséges tau fehérjéket elvileg nem pusztítja el a módszer. A kutatók tovább folytatták vizsgálataikat, és a tau aggregátumok ellen nem is egy, hanem rögtön két új terápiát dolgoztak ki a TRIM21 felhasználásával.

Az első terápia, a “RING-nanobody” egy tau-kötő nanotestet - vagyis egy antitest miniatűr változatát - kombinál a TRIM21 RING-gel. A második terápia, a „RING-Bait” a TRIM21 RING-re magának a tau-fehérjének egy másolatát kapcsolja, és ez a kapcsolt tau-fehérje csaliként működik - az aggregátumok beépítik, és a TRIM21 RING is beépül. Amint egyre több RING-Bait adódik az aggregátumhoz, azok aktiválódnak, és az egész aggregátum megsemmisülését okozzák.

A kutatók a TRIM21 terápiákat kódoló DNS-t juttatták az aggregált tau-t tartalmazó sejtekbe, és azt találták, hogy sikerült feltisztítani, eltüntetni a tau-aggregátumokat, és ahogy remélték, az „egészséges” tau sértetlen maradt.

Dr. William McEwan, a cikk egyik szerzője, a University of Cambridge brit demenciakutató intézetének munkatársa elmondta: “Mivel a tau aggregátumok az agysejtek belsejében rejtőznek, nagyon nehéz őket lebontani. Fontos azonban, hogy ezek az új TRIM21-alapú terápiák közvetlenül a sejtek belsejébe juttathatók, ahol a tau aggregátumok többsége található. Úgy tűnik, olyan módszert találtunk, amely nemcsak a tau aggregátumokat bontja le, hanem az egészséges tau fehérjéket is érintetlenül hagyja. Új módszerünk túlmutat azon, amit a jelenleg kipróbálás alatt álló ASO terápiákkal egyelőre el lehet érni, mivel elkerülhetőek a normál tau eltávolításának lehetséges hosszú távú mellékhatásai.”

Mivel a különböző neurodegeneratív betegségek eltérő típusú rossz konformációjú tau fehérje típusokkal járhatnak, a terápiákat Alzheimer-kórban vagy progresszív szupranukleáris bénulásban (PSP; progressive supranuclear palsy) szenvedő emberek által adományozott agyszövetből származó, aggregált tau-fehérjéket tartalmazó sejteken is tesztelték. A RING-Bait terápia képes volt megakadályozni az Alzheimer-kóros és a progresszív szupranukleáris bénulásban szenvedő betegek agyából származó fehérjék által kiváltott tau aggregációt.

Dr. Leo James, a vizsgálatok társvezetője így nyilatkozott: “A különböző neurodegeneratív betegségekben a tau-fehérjék sokféleképpen módosulhatnak, ami felveti annak lehetőségét, hogy minden betegséghez más-más kezelésre van szükség. A RING-Bait hasznos aspektusa, hogy mivel a tau-fehérjéhez kapcsolódik, egy univerzális trójai falónak tekinthető, amelynek pontosan úgy kell beépülnie a különböző típusú tau-aggregátumokba, mint a sejt saját, rossz szerkezetű tau-fehérjéinek.”

Ahhoz, hogy a kezelés működjön az állati modellszervezetekben, nemcsak az agyba kell bejutnia, hanem az agyon belüli sejtekbe is. A terápia célba juttatásához a kutatók egy gyakran alkalmazott, ártalmatlan adeno-asszociált vírust (AAV) használtak, majd a tau-fehérje-aggregátumokkal küzdő idős egereknek egyszeri adagban beadták ezt a vektort, amely az egerek egyik csoportjánál TRIM21-kezelést, a másik csoportnál pedig placebót tartalmazott. Néhány héten belül jelentősen csökkent az aggregált tau mennyisége a kezelt állatok agysejtjeiben, lelassult a neurodegeneratív tünetek progressziója: szignifikánsan jobb motoros funkciókat mutattak.

Dr. Lauren Miller, a tanulmány egyik társszerzője kifejtette: “Korábban nem volt ismert, hogy a sejtben lévő tau aggregátumok specifikus eltávolítása elegendő-e a betegség progressziójának megállításához. Biztató, hogy a RING-Bait megközelítés csökkenti a betegség súlyosságát az állati modellszervezetekben, mivel ez arra utal, hogy a tau aggregátumok szelektív eltávolítása hatékony terápiás megközelítés. További munkára lesz szükség annak bizonyítására, hogy ez a kedvező hatás a humán betegségek esetében is kimutatható lesz-e.”

Dr. Guido Papa, a tanulmány másik társszerzője így összegzett: “A RING-Bait technika szépsége a széleskörű alkalmazkodóképességében és abban rejlik, hogy más, a kóros fehérjeklaszterek felhalmozódásával jellemezhető állapotok kezelésére is alkalmas. Az egyes neurodegeneratív betegségeket más fehérjék által alkotott aggregátumok okozzák, például a TDP43 a motoros neuronok betegségeiben, az alfa-szinuklein pedig a Parkinson-kór esetében van jelen. Remélhetőleg a RING-Bait lehetővé teszi majd olyan jövőbeli terápiák kifejlesztését, amelyek közvetlenül az aggregációs folyamatot célozzák meg ezekben a betegségekben.”

A kutatók figyelmeztetnek, hogy ezek a TRIM21 alapú terápiák még sok fejlesztést igényelnek, mielőtt embereken tesztelhetők lennének, különösen egy olyan AAV-vektor kifejlesztése szükséges még, amely biztonságosan és hatékonyan képes a RING-nanobody vagy RING-bait terápiákat az emberi agy sejtjeibe juttatni.

Dr. Jonathan Benn, a tanulmány egyik szerzője szerint: “Fontos hangsúlyozni, hogy bár egérmodellben kimutattuk, hogy eljárásunk működik, messze vagyunk még egy embereken is alkalmazható terápiától. Meg kellene határozni, hogy a TRIM21-alapú terápiák alkalmazása biztonságos-e az emberi agyban, és hogy a kezelések hatékonyak-e mind az aggregátumok eltávolításában, mind a betegség lefolyásának javításában. Néhány AAV-vektort már engedélyeztek az emberekben való alkalmazásra - például degeneratív szembetegségek és genetikai betegségek, például gerincvelői izomsorvadás esetén. Azonban továbbra is jelentős kihívást jelent, hogy elegendő AAV-vektort juttassunk be a felnőtt agyba - az egyik ilyen nehézség, hogy az emberi agy körülbelül ezerszer nagyobb, mint egy egér agya. De ez egy gyorsan fejlődő terület, és léteznek olyan módszerek, amelyek reményeink szerint a jövőben lehetővé teszik a most kidolgozott terápiáink alkalmazását.”

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New therapy that targets and destroys tau tangles: A promising Alzheimer's disease treatment

Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function

Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders

Irodalmi hivatkozás:

Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7

Jonathan Benn et al, Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp5186

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.