RING-terápia taupátiás kórképekben
Két új, ígéretes módszer adott jó eredményeket a tau-fehérjék eltávolítása területén.
- Alzheimer-kór diagnózis beszédfelismeréssel
- A demencia kialakulását előre jelző módszer
- Aplp1: új gyógyszercélpont Parkinson-kór terápiájában
- Korai memóriaproblémák és agyi tau-szint
- Tünetmentes Alzheimer-kór
- Új Alzheimer elleni készítmény a láthatáron
- Kis tRNS-töredékek és Alzheimer-kór
- Új célpont a neurodegeneratív betegségek gyógyításában
- Visszafordítható a fehérje-felhalmozódás neurodegeneratív betegségekben
- Antidepresszívumok és demenciakockázat
- Az Alzheimer-kór újabb genetikai kockázati faktorai
- Alzheimer-kór korábbi kimutatását szolgáló módszer
- Egyre érthetőbb a 40 Hz-es frekvencia agytisztító hatása
A Cell folyóiratban szeptember 13-án jelent meg a University of Cambridge kutatóinak cikke, amelyben olyan új potenciális terápia kifejlesztéséről számoltak be, amely szelektíven képes eltávolítani az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozható aggregált tau-fehérjéket, és egér modellszervezetekben a neurodegeneráció tüneteinek javulását eredményezte. Ráadásul a kutatócsoport szerint ez az ígéretes megközelítés a jövőben más, a sejteken belüli fehérjeaggregáció által kiváltott agyi rendellenességek, például a Huntington-kór és a Parkinson-kór esetében is alkalmazható lehet.
Az Alzheimer-kórban szenvedő emberek agyában két olyan fehérje van, amelyek helytelen térszerkezetük miatt aggregátumokká halmozódnak fel: a tau és az amiloid-béta. Az amiloid aggregátumok az agysejtek közötti terekben képződnek, ahol az új antitest-terápiák, például a lecanemab már képesek megcélozni őket. Ezzel szemben a tau csomók nagyrészt az idegsejtek belsejében alakulnak ki, sőt, az aggregátumok sejtről sejtre terjedhetnek, ami a betegség progressziójának folyamán erős összefüggést mutat a kognitív hanyatlás mértékével. Az antitest alapú terápiák nehezen férnek hozzá a sejtek belsejében lévő tau fehérjéhez, ezért nem is képesek eltávolítani a sejteken belüli aggregátumokat - legfeljebb valamilyen mértékben megakadályozzák az aggregátumok terjedését. Az intracelluláris tau megcélzására szolgáló egyéb technikák, például az antiszensz oligonukleotidok (ASO-k) ígéretes korai stádiumú klinikai vizsgálatokban bizonyítottan csökkentették ugyan a tau mennyiségét, csakhogy nem szelektívek: az agyban lévő összes tau fehérjét érintik, és ezért az „egészséges” proteineket is eltávolítják - ennek hosszú távú mellékhatásai még nem ismertek. Az „egészséges” tau fehérje normális esetben az agyban az idegsejtek szerkezeti támaszát biztosítja, azaz egyfajta állványzatként működik - nem túl szerencsés tehát, ha a teljes állványzat lebontásra kerül.
A mostani cikkben bemutatott új technika története meglehetősen régre nyúlik vissza, minthogy a Dr. Leo James vezetése alatt az angliai Cambridge székhellyel működő Medical Research Council (MRC) Molekuláris Biológiai Laboratórium egy 2010-es felfedezésén alapul. Ebben a kutatásban a TRIM21 nevű különleges fehérje szerepét szerették volna tisztázni a kutatók - a protein a vírusokra adott immunválasz kulcsfontosságú szereplője. A sejten kívüli térben a szervezet olyan antitesteket hoz létre, amelyek a behatoló vírusokhoz kötődnek. Amikor az antitesthez kötött vírus bejut a sejtbe, a TRIM21 felismeri azt, és „szemétként” címkézi a vírust, majd átadja azt megsemmisítésre a sejt „szemétdombjának”, a proteaszómának. Ugyanennek a kutatócsoportnak később az az ötlete támadt, hogy a TRIM21 fehérjét fel lehetne használni az Alzheimer-kórral összefüggő tau fehérjeaggregátumok elpusztítására is. A vírusokhoz kötődő antitesteket ezért a tauhoz kötődő antitestekre cserélték le, vagyis a TRIM21 fehérjét arra programozták át, hogy a proteaszómához a tau aggregátumokat küldje megsemmisítésre. A TRIM21 különösen alkalmas erre a feladatra egy egészen speciális tulajdonsága miatt: a fehérje „RING” nevű része csak akkor aktiválódik, ha két vagy több TRIM21 fehérje összeáll. Ez azt jelenti, hogy csak akkor aktiválódik és jelöli ki megsemmisítésre ítélt célpontját, ha a TRIM21 fehérjék szomszédos, aggregált tau fehérjékhez kötődnek, vagyis megvalósul az ASO technikánál hiányzó szelektivitás, és az egészséges tau fehérjéket elvileg nem pusztítja el a módszer. A kutatók tovább folytatták vizsgálataikat, és a tau aggregátumok ellen nem is egy, hanem rögtön két új terápiát dolgoztak ki a TRIM21 felhasználásával.
Az első terápia, a “RING-nanobody” egy tau-kötő nanotestet - vagyis egy antitest miniatűr változatát - kombinál a TRIM21 RING-gel. A második terápia, a „RING-Bait” a TRIM21 RING-re magának a tau-fehérjének egy másolatát kapcsolja, és ez a kapcsolt tau-fehérje csaliként működik - az aggregátumok beépítik, és a TRIM21 RING is beépül. Amint egyre több RING-Bait adódik az aggregátumhoz, azok aktiválódnak, és az egész aggregátum megsemmisülését okozzák.
A kutatók a TRIM21 terápiákat kódoló DNS-t juttatták az aggregált tau-t tartalmazó sejtekbe, és azt találták, hogy sikerült feltisztítani, eltüntetni a tau-aggregátumokat, és ahogy remélték, az „egészséges” tau sértetlen maradt.
Dr. William McEwan, a cikk egyik szerzője, a University of Cambridge brit demenciakutató intézetének munkatársa elmondta: “Mivel a tau aggregátumok az agysejtek belsejében rejtőznek, nagyon nehéz őket lebontani. Fontos azonban, hogy ezek az új TRIM21-alapú terápiák közvetlenül a sejtek belsejébe juttathatók, ahol a tau aggregátumok többsége található. Úgy tűnik, olyan módszert találtunk, amely nemcsak a tau aggregátumokat bontja le, hanem az egészséges tau fehérjéket is érintetlenül hagyja. Új módszerünk túlmutat azon, amit a jelenleg kipróbálás alatt álló ASO terápiákkal egyelőre el lehet érni, mivel elkerülhetőek a normál tau eltávolításának lehetséges hosszú távú mellékhatásai.”
Mivel a különböző neurodegeneratív betegségek eltérő típusú rossz konformációjú tau fehérje típusokkal járhatnak, a terápiákat Alzheimer-kórban vagy progresszív szupranukleáris bénulásban (PSP; progressive supranuclear palsy) szenvedő emberek által adományozott agyszövetből származó, aggregált tau-fehérjéket tartalmazó sejteken is tesztelték. A RING-Bait terápia képes volt megakadályozni az Alzheimer-kóros és a progresszív szupranukleáris bénulásban szenvedő betegek agyából származó fehérjék által kiváltott tau aggregációt.
Dr. Leo James, a vizsgálatok társvezetője így nyilatkozott: “A különböző neurodegeneratív betegségekben a tau-fehérjék sokféleképpen módosulhatnak, ami felveti annak lehetőségét, hogy minden betegséghez más-más kezelésre van szükség. A RING-Bait hasznos aspektusa, hogy mivel a tau-fehérjéhez kapcsolódik, egy univerzális trójai falónak tekinthető, amelynek pontosan úgy kell beépülnie a különböző típusú tau-aggregátumokba, mint a sejt saját, rossz szerkezetű tau-fehérjéinek.”
Ahhoz, hogy a kezelés működjön az állati modellszervezetekben, nemcsak az agyba kell bejutnia, hanem az agyon belüli sejtekbe is. A terápia célba juttatásához a kutatók egy gyakran alkalmazott, ártalmatlan adeno-asszociált vírust (AAV) használtak, majd a tau-fehérje-aggregátumokkal küzdő idős egereknek egyszeri adagban beadták ezt a vektort, amely az egerek egyik csoportjánál TRIM21-kezelést, a másik csoportnál pedig placebót tartalmazott. Néhány héten belül jelentősen csökkent az aggregált tau mennyisége a kezelt állatok agysejtjeiben, lelassult a neurodegeneratív tünetek progressziója: szignifikánsan jobb motoros funkciókat mutattak.
Dr. Lauren Miller, a tanulmány egyik társszerzője kifejtette: “Korábban nem volt ismert, hogy a sejtben lévő tau aggregátumok specifikus eltávolítása elegendő-e a betegség progressziójának megállításához. Biztató, hogy a RING-Bait megközelítés csökkenti a betegség súlyosságát az állati modellszervezetekben, mivel ez arra utal, hogy a tau aggregátumok szelektív eltávolítása hatékony terápiás megközelítés. További munkára lesz szükség annak bizonyítására, hogy ez a kedvező hatás a humán betegségek esetében is kimutatható lesz-e.”
Dr. Guido Papa, a tanulmány másik társszerzője így összegzett: “A RING-Bait technika szépsége a széleskörű alkalmazkodóképességében és abban rejlik, hogy más, a kóros fehérjeklaszterek felhalmozódásával jellemezhető állapotok kezelésére is alkalmas. Az egyes neurodegeneratív betegségeket más fehérjék által alkotott aggregátumok okozzák, például a TDP43 a motoros neuronok betegségeiben, az alfa-szinuklein pedig a Parkinson-kór esetében van jelen. Remélhetőleg a RING-Bait lehetővé teszi majd olyan jövőbeli terápiák kifejlesztését, amelyek közvetlenül az aggregációs folyamatot célozzák meg ezekben a betegségekben.”
A kutatók figyelmeztetnek, hogy ezek a TRIM21 alapú terápiák még sok fejlesztést igényelnek, mielőtt embereken tesztelhetők lennének, különösen egy olyan AAV-vektor kifejlesztése szükséges még, amely biztonságosan és hatékonyan képes a RING-nanobody vagy RING-bait terápiákat az emberi agy sejtjeibe juttatni.
Dr. Jonathan Benn, a tanulmány egyik szerzője szerint: “Fontos hangsúlyozni, hogy bár egérmodellben kimutattuk, hogy eljárásunk működik, messze vagyunk még egy embereken is alkalmazható terápiától. Meg kellene határozni, hogy a TRIM21-alapú terápiák alkalmazása biztonságos-e az emberi agyban, és hogy a kezelések hatékonyak-e mind az aggregátumok eltávolításában, mind a betegség lefolyásának javításában. Néhány AAV-vektort már engedélyeztek az emberekben való alkalmazásra - például degeneratív szembetegségek és genetikai betegségek, például gerincvelői izomsorvadás esetén. Azonban továbbra is jelentős kihívást jelent, hogy elegendő AAV-vektort juttassunk be a felnőtt agyba - az egyik ilyen nehézség, hogy az emberi agy körülbelül ezerszer nagyobb, mint egy egér agya. De ez egy gyorsan fejlődő terület, és léteznek olyan módszerek, amelyek reményeink szerint a jövőben lehetővé teszik a most kidolgozott terápiáink alkalmazását.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New therapy that targets and destroys tau tangles: A promising Alzheimer's disease treatment
Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function
Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders
Irodalmi hivatkozás:
Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7
Jonathan Benn et al, Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp5186