Célkitűzés
A rendszeres napfényvédelem hosszú távon megelőzi a bőr laphámrákjának kialakulását, a melanoma előfordulására gyakorolt hatás tekintetében azonban sok még az ellentmondás.Vizsgálatunk célja annak meghatározása volt, hogy a fényvédő készítmények tartós alkalmazása mérsékli-e az esélyt a bőr festékes daganatának létrejöttére.

Résztvevők és módszerek
1992-ben az ausztráliai Queensland tartományban fekvő Nambour 25 és 75 év közötti lakosai közül 1621 főt választottunk ki véletlenszerűen, akik naponkénti vagy tetszés szerinti gyakorisággal fényvédő készítményt használtak az arcukon és a karjukon, emellett pedig 30 mg béta-karotint vagy placebót kaptak egészen 1996-ig. A résztvevők sorsát 2006-ig kísértük figyelemmel kérdőíves módszerrel és/vagy patológiai vizsgálat, illetve a rákregiszter segítségével annak meghatározására, milyen gyakorisággal alakul ki körükben primer melanoma.

Eredmények
A vizsgálat lezárása után 10 évvel a napi napfényvédelmet alkalmazó csoportban 11 primer melanomás esetet regisztráltunk, míg a napvédő készítményeket tetszőlegesen használók körében 22 melanomát észleltünk, ami a megfigyelt arány tekintetében csökkenést jelez– a véletlenszerűen naponkénti napvédelemre sorolt résztvevők javára (kockázati arány [HR,hazard ratio], 0,50; 95% CI, 0,24–1,02; p = 0,051). Az invazív melanomás esetek száma jelentősen csökkent (n = 3 az aktív csoportban vs. n = 11 a kontrollcsoportban; HR, 0,27;95% CI, 0,08–0,97), szemben a preinvazív melanomákkal (HR, 0,73; 95% CI, 0,29–1,81).

Következtetések
A rendszeres napvédelem felnőttek esetében alkalmas lehet a melanoma megelőzésére.

A Journal of Clinical Oncology aktuális számában Greenés munkatársai egy olyan véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálat kiterjesztéséről számolnak be, melynek során a résztvevők naponta használtak fényvédő készítményeket és szedtek béta-karotint táplálékkiegészítőként. A vizsgálatba1992 és 1996 között 1621 beteget vontak be, és 10 éven keresztül (1996–2006) kísérték figyelemmel a melanoma előfordulását. Az önmagában és kombinációban is alkalmazott kétféle kezelés, a fényvédő és a béta-karotin hatását is egy placebokontroll-csoporthoz viszonyították. A 4,5 éven át tartó utánkövetés során a kezelések hatását az elsődleges végpont, a bazálsejtes carcinoma és a laphámrák előfordulási gyakorisága alapján értékelték. Aktuális közleményükben a szerzők arra fókuszálnak, hogy a másodlagos végpontnak tekintett in situ és invazív melanoma milyen arányban fordult elő a vizsgálat kezdete óta eltelt 15 év alatt, és ez alapján vizsgálják azt a feltételezést, hogy „fehér bőrű felnőtteknél a fényvédő készítmények rendszeres használata csökkenti a bőr elsődleges melanomájának előfordulását, és e hatás potenciálisan akár 10 évig tarthat”. A hipotézist, miszerint az in situ és invazív melanoma együttes kockázata különbözik a fényvédőt használó és nem használó személyek között, Cox-féle regresszióelemzéssel vizsgálták. A p-érték ebben az esetben 0,051 volt. Ha az invazív melanoma kockázatát elemezték (ezt a végpontot kevésbé torzította a patológusok egyéni értékelése), a p-érték 0,045-nek adódott. Mindkét p-érték határérték-szignifikanciának felel meg. A szerzők azt a következtetést vonták le, hogy „eredményeink megerősítik, hogy a fényvédő készítmény alkalmas a melanoma elleni védelemre”.

Célkitűzés
Véletlen besorolásos vizsgálat keretében értékeltük, hogy a RANK (receptor activator of nuclear factor kB) elleni teljesen humán monoklonális antitest, a denosumab a zoledronatta lösszevetve milyen hatásosságú a csontáttétet adó emlőrák kapcsán fellépő vázrendszeri események (SRE, skeletal-related event) késleltetésében vagy megelőzésében.

Betegek és módszerek
A betegek véletlen besorolás szerint 120 mg subcutan denosumabot és intravénás placebót (n = 1026) vagy 4 mg intravénás zoledronatot (a kreatinin-clearance függvényében) és subcutan placebót (n = 1020) kaptak 4 hetente. Minden betegnek nyomatékosan ajánlottuk kalcium- és D-vitamin-pótlás napi alkalmazását. Az első vizsgálati SRE (patológiás törés,csontot érintő irradiáció vagy műtét, illetve gerincvelői kompresszió) jelentkezéséig eltelt időt tekintettük elsődleges végpontnak.

Eredmények
A denosumab felülmúlta a zoledronatot az első vizsgálati SRE késleltetésében (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,82; 95% CI, 0,71–0,95; p = 0,01 szuperioritás), valamint az első és későbbi (többszörös) vizsgálati SRE-k jelentkezéséig eltelt idő tekintetében (HR, 0,77; 95% CI, 0,66-0,89; p = 0,001). Denosumab adása mellett nagyobb mértékben csökkent a csontturnovert jelző markerek szintje. A teljes túlélés, a betegség progressziója és a mellékhatások (AE, adverseevent) és a súlyos mellékhatások aránya szempontjából nem különbözött lényegesen a két csoport. Zoledronatterápia kapcsán nagyobb arányban fordult elő renális AE; a hypocalcaemia leginkább a denosumabkezelés kísérő jelensége volt. Az állkapocsízület osteonecrosisát (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ritkán észleltük (denosumab 2,0%, zoledronat 1,4%; p = 0,39).

Következtetések
Az emlőrák metasztatikus csontbetegséggel kísért eseteiben a denosumab jobbnak bizonyult a zoledronatnál a SRE-k késleltetésében és megelőzésében, és alkalmazását a betegek általában jól tolerálták. A denosumab lehetőséget kínál a csontáttétek kezelésére azáltal, hogy asubcutan injekciós forma kényelmes a betegek számára, és nem teszi szükségessé a vesefunkciós paraméterek monitorozását.

Célkitűzés
A jelen vizsgálat célja egy olyan megbízható génexpressziós osztályozó kifejlesztése, amely a korai stádiumú colorectalis rákban (CRC, colorectal cancer) szenvedő betegeknél képes előre jelezni a relapszust.

Betegek és módszerek
Száznyolcvannyolc, I–IV. stádiumú CRC miatt operált beteg friss fagyasztott tumorszövetét elemeztük Agilent 44K oligonukleotid array-ek segítségével. Az átlagos követési idő 65,1 hónap volt, és a betegek többsége (83,6%) nem kapott adjuváns kemoterápiát. Keresztvalidációs eljárással egy legközelebbi középpontú (nearest mean) osztályozót fejlesztettünk ki, amely minden gént a szerint pontozott, hogy az milyen kapcsolatban áll az 5 éves távoli metasztázismentes túléléssel.

Eredmények
Egy 18 génből álló, optimális készletet azonosítottunk, amelyből egy prognosztikai osztályozót hoztunk létre (ColoPrint). Az aláírást egy 206 mintából álló, független készleten validáltuk, amelyek I., II. és III. stádiumú CRC-ben szenvedő betegektől származtak. Az aláírás a betegek 60%-át kis kockázatúként, 40%-át pedig nagy kockázatúként sorolta be. Az 5 éves relapszusmentes túlélés aránya 87,6% (95% CI, 81,5%–93,7%), illetve 67,2% (95% CI, 55,4–79,0%) volt a kis és nagy kockázatú betegeknél, a kockázati hányados (HR) pedig 2,5-nek (95% CI, 1,33–4,73; p = 0,005). A többváltozós elemzésben az aláírás maradt az egyik legfontosabb prognosztikai tényező, és a HR-értéke 2,69 volt (95% CI, 1,41–5,14;p = 0,003). A II. stádiumú CRC csoportjában az aláírás HR-értéke 3,34-nak adódott (p =0,017), és a mikroszatellita-instabilitás szűrése nélkül is jobban teljesített a recidívakockázat felmérésében, mint az American Society of Clinical Oncology (ASCO) kritériumai.

Következtetés
A ColoPrint jelentős mértékben javítja a patológiai tényezők és az MSI prognosztikai pontosságát II. és III. stádiumú CRC kapcsán, és elősegíti azon II. stádiumú betegek azonosítását, akik vélhetően kemoterápia nélkül is biztonsággal kezelhetők.

Célkitűzés
A kumulatív szenzoros neurotoxicitás (sNT, sensory neurotoxicity) az oxaliplatin dóziskorlátozó toxikus hatása, mely gyakran vezet a palliatív vagy adjuváns keretek között alkalmazott oxaliplatin-alapú terápia korai félbeszakításához. Egy nem randomizált, retrospektív vizsgálatban intravénás (iv.) kalcium/magnézium (Ca/Mg) adása kapcsán ritkábban észlelték oxaliplatin-indukált sNT előfordulását.

Módszerek
Kettős-vak elrendezésben, véletlenszerű besorolás alapján Ca/Mg- (1 g kalcium-glukonát+ 1 g magnézium-szulfát az oxaliplatin adása előtt és után) pótlást alkalmaztunk olyan betegeknél, akik vastagbélrákjuk miatt adjuváns terápiában részesültek FOLFOX séma szerint (infúziós fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin). Azoknak a betegeknek a százalékos arányát tekintettük elsődleges végpontnak, akiknél a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 3-as verziója szerint legalább 2. súlyossági fokú sNT jelentkezett az oxaliplatin-alapú kezelés során vagy azt követően. Az sNT értékelésére oxaliplatin-specifikus sNT-skála és betegkérdőívek is szolgáltak. A tervezett 300 résztvevő közül 104 beteg bevonása után a vizsgálatot lezártuk. Ennek oka, hogy egy másik vizsgálat előzetes beszámolói arra utalnak, hogy a Ca/Mg csökkenti a terápiás hatást; ezekről az adatokról azonban később bebizonyosodott, hogy nem helytállóak.

Eredmények
Összesen 102 beteg bizonyult alkalmasnak az elemzésre. A Ca/Mg csökkentette a krónikus, kumulatív, legalább 2. súlyossági fokú sNT incidenciáját, akár az NCI CTCAE alapján (p = 0,038), akár az oxaliplatin-specifikus sNT-skála alapján elemeztük azt (p = 0,018). Ezen túlmenően lényegesen ritkábban fordult elő az oxaliplatin adásához társuló izomgörcs is (p = 0,01). Az akut, hideg indukálta sNT tekintetében nem mutatkozott változás. A Ca/Mg és a placebo között nem észleltünk szignifikáns eltéréseket a mellékhatásprofil terén.

Következtetések
Az idő előtti lezárás és a csökkent statisztikai erő ellenére vizsgálatunk azt bizonyítja, hogy a Ca/Mg eredményes neuroprotektív hatást fejt ki az oxaliplatin által kiváltott kumulatív sNT előfordulására adjuváns vastagbélrákban.

Célkitűzés
A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08 jelzésű tanulmánya aII. és III. stádiumú vastagbélrák adjuváns ellátását szolgáló, módosított FOLFOX6 kombinációt (mFOLFOX6; infúzióban/bólusban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin) kiegészítő bevacizumab-kezelés biztonságosságának és hatékonyságának megítélésére irányult.

Betegek és módszerek
A betegeket 26 héten át kéthetenkénti gyakorisággal, önmagában alkalmazott mFOLFOX6kombinációval vagy FOLFOX6 + bevacizumab (kéthetente 5 mg/ttkg 52 héten át [experimentáliság]) együttesével kezeltük. Elsődleges végpontként a betegségmentes túlélés (DFS, disease-free survival) megítélése szolgált.

Eredmények
Az elemzésbe bevont 2672 beteg demográfiai jellemzői tekintetében a két kezelési csoport kiegyensúlyozottnak bizonyult. Mediánértékben 35,6 hónapos követés mellett az mFOLFOX6 bevacizumabbal történô kiegészítése összességében nem növelte szignifikánsan a betegségmentes túlélést (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,89; 95% CI, 0,76–1,04; p = 0,15). A teljes populáció hároméves betegségmentes túlélésének pontbecslése az experimentáliság vonatkozásában 77,4%, a kontrollcsoportra vonatkozóan 75,5% volt. A II. stádiumú vastagbélrákban szenvedők körében ugyanezek az értékek rendre 87,4%-nak, illetve 84,7%-nak, a III. stádiumú betegség miatt kezelt résztvevők körében 74,2%-nak, illetve 72,4%-nak adódtak. A feltáró elemzések rámutattak, hogy a bevacizumab DFS-re gyakorolt hatása eltérő a kezelés mérföldkőnek számító 15. hónapja előtt, illetve után (a terápia időtartama és a kezeléshatás közötti interakcióra vonatkozó p-érték < 0,0001). A 15. hónap előtt a bevacizumab erőteljes hatást fejtett ki (HR, 0,61; 95% CI, 0,48–0,78;p < 0,001), ezt követően azonban nem gyakorolt szignifikáns befolyást (HR, 1,22; 95%CI, 0,98–1,52; p = 0,076).

Következtetések
A vastagbélrák II. és III. stádiumában az mFOLFOX6 mellé 1 éven át adott bevacizumab nem hosszabbítja meg szignifikánsan a betegségmentes túlélést. Mindazonáltal, az experimentáliságon átmeneti, de szignifikáns hatást figyeltünk meg a bevacizumab-kezelés során. Feltételezésünk szerint ez a bevacizumab-expozíció egyfajta biológiai hatását tükrözi. A DFS javulásának elmaradása miatt azonban nem javasolható a bevacizumab alkalmazásaa vastagbélrák adjuváns ellátásában.

A molekuláris célpontokra ható szerek javították az áttétescolorectalis carcinoma (CRC, colorectal cancer) és máselőrehaladott rosszindulatú daganatok prognózisát. TöbbIII. fázisú vizsgálat alapján engedélyezték áttétes CRCkezelésére a bevacizumab fluoropirimidin-, oxaliplatin-,vagy irinotecan-alapú kemoterápiás protokollokkal valókombinációját. Ezért felvetődött, hogy a bevacizumab adásávaljavítani lehet azoknál a nagy kockázatú II. stádiumú,illetve a III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél is a kórjóslatot,akik a szokásos infúziós fluorouracil, leucovorin ésoxaliplatin (FOLFOX) kombinációs kemoterápiában részesülnek.Ez az elgondolás volt a National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project (NSABP) C-08 jelű vizsgálatánakalapja. Ennek során bevacizumab és módosított FOLFOX6protokoll kombinációját alkalmazták 6 hónapon át, majda kezelést további 6 hónapon keresztül bevacizumabmonoterápiávalfolytatták. A reményekkel szemben azonbana Journal of Clinical Oncology jelen számában Allegraés munkatársai1 arról számoltak be, hogy a NSABP C-08vizsgálat kapcsán az elsődleges végpontnak tekintett 3éves betegségmentes túlélés (DFS, disease-free survival)meghosszabbodásában nem észleltek javulást. Mégis, bár avizsgálat során az elsődleges végpont esetében nem mutattakki kedvező hatást, a bevacizumab a 15. hónapban elvégzettanalízis időpontjáig növelte a DFS-t (kockázati arány[HR, hazard ratio], 0,61; p < 0,0001). E kezdeti kedvezőhatás azonban később, az utánkövetés 3. évére eltűnt (HR,0,89; p = 0,15). Egy közel 3500 beteg bevonásával végzettmásodik vizsgálatot – a Roche cég támogatásával végzettAdjuvant FOLFOX4 Versus Bevacizumab and FOLFOX4Versus Bevacizumab, Oxaliplatin, and Capecitabin inPatients With High-Risk Stage II or Stage III Colon Cancer(AVANT) vizsgálatot – úgy terveztek meg, hogy alkalmaslegyen egy hasonló kérdés értékelésére. Bár erről a vizsgálatróla végső eredmények várhatóan csak 2011-ben fognakrendelkezésre állni, a Roche cég a közelmúltban arról számoltbe, hogy a DFS akkor sem javul, ha a bevacizumabotFOLFOX protokollal 12 hónapon át, vagy a capecitabin ésoxaliplatin (XELOX) protokollal 6 hónapon át kombinálvaadják nagy kockázatú II. stádiumú, illetve III. stádiumúvastagbélrákban szenvedő betegeknek. Az NSABP C-08eredményektől eltérően ráadásul az AVANT vizsgálat előzeteseredményei számszerűleg a csak önmagában alkalmazottkemoterápia (kontrollcsoport) előnyösebb voltátigazolták.2 Ez összességében arra utal, hogy az adjuvánsbevacizumab-kezelés nem növeli a DFS-t, a vastagbélrákreszekcióját követően nem javítja a gyógyulási arányt, ésnem lehet vele hatékonyan eradikálni az okkult áttéteketsem. E negatív klinikai adatok nem sok jót sejtetnek.Ráadásul kétségeket ébresztenek azzal kapcsolatban is,hogy indokolt-e az adjuváns bevacizumab-kezelés egyébráktípusokban is (www.clinicaltrials.gov). Hogyan magyarázhatjukezeket az eredményeket?