Semmelweis Egyetem, II. Sz. Patológiai Intézet Tímár József cikkei

Az elmúlt évek forradalmi változásokat hoztak a daganatok kezelésében, mivel egy új modalitás, az immunterápia a mindennapi gyakorlat részévé vált. Az ún. ellenőrzőpont-gátlók kifejlesztését, majd bevezetését követte a kísérő diagnosztikumok kialakítása is, és az alkalmazás egyre inkább a PD-L1-meghatározáshoz kötődik. Ugyanakkor szinte minden egyes immunterápiás gyógyszerhez egyedi kísérő diagnosztikum került kifejlesztésre, és hogy a kérdés még bonyolultabb legyen, szinte minden egyes diagnosztikum esetében más-más kiértékelési protokollt vezettek be és törzskönyveztek, amelyek eltérő módon veszik figyelembe a daganatsejtek, illetve a környező immunsejtek PD-L1-expresszióját. Ezek fényében a napi PD-L1-diagnosztikában szigorúan követni kell az alkalmazandó gyógyszerekhez kialakított technológiai és kiértékelési protokollokat, mert az ettől való eltérés befolyásolhatja az immunterápia hatásosságát. Magy Onkol 63:183-191, 2019

A daganatos progressziót folyamatos genetikai változások jellemzik, mivel a genom instabil. A daganatok immunérzékenysége a mutációs terheléssel (TMB) függ össze, aminek következménye a neoantigének keletkezése. Ugyanakkor az APOBEC DNS-hibajavító rendszer károsodása miatti TMB-emelkedés éppenhogy immunrezisztenciához vezet. Immunrezisztenciát okoz a HLA-I gének örökletes vagy szerzett károsodása is. Bár a PD-L1 gén amplifikációja fokozhatja a PD-1/PD-L1 gátlók iránti érzékenységet, az érintett kromoszómarégió (9p) károsodása az IFN-jelpálya kiesésével szintén immunrezisztenciához vezet. A fenti genetikai változások bármikor felléphetnek az áttétképzés során, ezért ezeket folyamatosan monitorozni kellene. Végül a daganatok és mikrokörnyezetük heterogenitása miatt felmerülhet a biomarker-analízisek elvégzése többszörös mintavétellel. Magy Onkol 63:173-182, 2019

Az ALK gén transzlokációja a harmadik leggyakoribb, terápiás szempontból hasznosítható genetikai eltérés a tüdő adenokarcinómáiban, és manapság már első- és másodvonalú terápiákban több inhibitor áll rendelkezésre. Ezen okoknál fogva nagy jelentősége van az ALK-pozitív tüdőrák molekuláris diagnosztikájának, amit több módszer racionális kombinációjával lehet végezni. A nemzetközi ajánlások megegyeznek abban, hogy a citológiai minták kivételével más típusú formalinfixált, paraffinos anyagok esetében az ALK-pozitív esetek szűrése a protein kimutatásának validált immunhisztokémiai módszerével történik. Az ALK proteinre pozitív esetekben a géntranszlokáció jelenlétét fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) célszerű megerősíteni. Citológiai minták esetében az ALK gén transzlokációját elsődlegesen FISH-módszerrel kell végezni. A kérdéses eredményű esetekben a genetikai eltérés tisztázására újgenerációs szekvenálást vagy RNS-alapú PCR-technikákat lehet alkalmazni. Az ALK-inhibitorok klinikai alkalmazása során gyakran alakul ki rezisztencia, aminek leggyakoribb oka az ALK gén amplifikációja és/vagy mutációi. Ezek molekuláris diagnosztikájának alapja a recidív daganatszövet vagy a vérben keringő nukleinsav kell, hogy legyen. Magy Onkol 61:301–311, 2017

Kulcsszavak: ALK-génhiba, tüdőrák, diagnosztika, terápia

A daganatellenes immunválaszra utaló jeleket a patológia régóta regisztrálja, azonban csak kevés daganatféleség esetében vált a lelet részévé ennek jelentése. Az immunterápiák megjelenése azonban kikényszeríti, hogy meghatározásra kerüljenek azok a prognosztikus és prediktív faktorok, amelyek segíthetnek a hatékonyabb betegszelekcióban. A számba vehető prognosztikus és prediktív markerek közül az Immunoscore (a daganatot infiltráló egyes T-sejt-populációk denzitása) és a PD-L1 fehérje expressziója a daganat- vagy infiltráló immunsejteken az a két marker, amely jelenleg a legkidolgozottabb, ezek alkalmazása azonban csak egy-egy daganatféleségben vált a napi rutin részévé. A PD-L1-meghatározás emellett technológiai problémákat is felvetett, mivel szinte minden egyes immunterápiás gyógyszerhez más-más in vitro diagnosztikai eszközt fejlesztettek. Ilyen körülmények között csak a törzskönyvi leiratokban szereplő markerek és technológiák használata ajánlható a napi rutin diagnosztikában. Magy Onkol 61:158–166, 2017

Kulcsszavak: immunterápia, prediktív marker, prognosztikus marker, PD-L1