hirdetés

Az EMA és az FDA által engedélyezett PD-1- és PD-L1-blokkolók jövőbeli indikációi és piaci helyzete

Az utóbbi években óriási fejlődés ment végbe az immunonkológia területén. A szervezet immunrendszerének rákellenes hatásosságát felerősítő szerek különösen fontos szerephez jutnak a nehezen hozzáférhető, nehezen gyógyítható daganatok elleni harcban. Lásd korábbi cikkünket: Immunterápia- óriási lépés a rák gyógyításában.

hirdetés

Az immunterápiás kezelések egyik legújabb megközelítési módja az ún. checkpoint (immunológiai ellenőrző pont) blokkoló szerek alkalmazása. Ezek közül a PD-1- és PD-L1-blokkolók az utóbbi két évben kerültek piacra; nézzük, milyen indikációk irányába folynak kutatások, és a várakozások szerint hogyan alakul az ilyen típusú szerek piaca a közeljövőben! 

A PD-1- és PD-L1-blokkolók hatásmechanizmusa

Nagyon leegyszerűsítő módon ezek a szerek a következőképpen fejtik ki hatásukat: az immunrendszer T-sejtjeinek felszínén egy PD-1 (programozott sejthalál-1) nevű receptor található, a tumorsejtek pedig képesek olyan molekulákat (PD-L1 és PD-L2 ligandumokat) kifejezni, amelyek hozzákötődnek ezekhez a receptorokhoz, és ezzel inaktiválják a megsemmisítésükért felelős T-sejteket. A PD-1-blokkolók hatásmechanizmusa, hogy eltorlaszolják a receptort, így a ligandumok nem tudnak megkötődni a T-sejtek felszínén. A PD-L1-gátlók célpontja pedig nem a receptor, hanem maga a ligandum, ezeket blokkolva tartják fenn a T-sejt aktivitását. 

Opdivo (nivolumab, Bristol-Myers Squibb), PD-1-blokkoló

Az FDA 2016 májusában ’breakthrough therapy designation’ jelölést adott az Opdivo (nivolumab, Bristol-Myers Squibb) nevű szernek rekurrens vagy metasztatikus fej-nyaki laphámrákban (SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck) szenvedő betegek kezelésére. A jelölést a nyílt elrendezésű fázis III CheckMate-141 klinikai vizsgálat adatai alapján adta meg a hatóság, mivel a PD-1-gátlók családjába tartozó hatóanyagú szer szignifikánsan növelte a teljes túlélést (overall survival, OS) a vizsgáló által kiválasztott terápiához képest (OS medián: 7,5 hónap a vizsgáló által választott kezelésnél tapasztalt 5,1 hónappal szemben). Az egy éves OS 36% volt a nivolumab esetében, míg 16,6% a vizsgáló által választott terápiánál. A CheckMate-141 klinikai vizsgálat 2014 májusában indult, és a tervek szerint idén októberben fejeződött volna csak be, ám egy független monitoring panel úgy döntött, hogy már májusban sikerült elérni az elsődleges végpontot, ami a teljes túlélés volt a vizsgáló által választott terápiával szemben. A vizsgálat során a másodlagos végpontok a válaszadási arányok (response rates) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) voltak, ezeket az eredményeket azonban még nem közölték.

Az FDA korábban négy indikációra adott ’breakthrough therapy designation’ jelölést a nivolumab hatóanyagra: Hodgkin-limfómában szenvedő, sikertelen autológ őssejt-transzplantáción és brentuximab vedotin (Adcetris) terápián átesett betegek, korábban előrehaladott melanómával kezelt betegek, nem-laphámdaganatos nem-kissejtes tüdőrákkal (NSCLC) kezelt betegek, valamint előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére.

A nivolumab jelenleg engedéllyel rendelkezik BRAF V600 vad típusú és BRAF V600 mutációra pozitív irreszekábilis vagy áttétes melanómában szenvedő betegek monoterápiában történő kezelésére, platinaalapú kemoterápiát követően progrediáló áttétes nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek kezelésére, valamint korábban antiangiogén terápiában részesült előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére.

Európában az EMA 2015 júniusában engedélyezte a szert előrehaladott melanóma ellen, majd októberben az előrehaladott stádiumú NSCLC kezelésére bővítette az indikációk körét. 2016 februárjában az EMA újabb indikációval, a korábbi kezelésre nem reagáló előrehaladott vesesejtes karcinóma elleni kezeléssel bővítette az ajánlások körét, és várható az NSCLC monoterápiás kezelésének engedélyezése is. 

Keytruda (pembrolizumab, Merck), PD-1-blokkoló

Tavaly novemberben kapott ’breakthrough therapy designation’ (BTD) jelölést az FDA-tól a Keytruda (pembrolizumab, Merck), a nagyfokú mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) metasztatikus kolorektális rákban szenvedő betegek kezelésére. Ez a Keytruda harmadik BTD jelölése, korábban előrehaladott melanóma és nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) indikációkra kapta meg a BTD-t.

A tumorok mikroszatellita-instabilitás (MSI) vizsgálatával azonosíthatók az elégtelen DNS-MMR rendszerrel (DNA mismatch repair, a DNS hibás bázispárosodását javító [egyik] rendszer) rendelkező betegek. Ez a rendszer teszi lehetővé, hogy a sejtek a DNS-replikáció során felismerjék és kijavítsák az össze nem illő párokat. Az elégtelen MMR rendszer miatt perzisztálhatnak a mutációk, melynek egyik következménye, hogy míg egy átlagos tumorban tucatnyi mutáció figyelhető meg, egy DNS-MMR elégtelenséggel rendelkező tumorban több ezer, különösen a mikroszatellitáknak nevezett DNS-régiókban. Ezeket a tumorokat nevezik MSI-high, azaz nagyfokú mikroszatellita-instabilitású tumoroknak, melyek a II. stádiumú betegségben szenvedők 15-20%-ában, a III. stádiumú betegek 10%-ában, míg a IV. stádiumú betegek kevesebb mint 5%-ában figyelhető meg. A Merck jelenleg egy fázis II regisztrációs vizsgálatot végez (KEYNOTE-164) a korábban kolorektális rákkal kezelt betegekben a Keytruda biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, mely a betegek mikroszatellita-instabilitási státuszán alapul, valamint egy fázis III vizsgálatot is tervez (KEYNOTE-177) egy korábban nem kezelt (naiv) populáción.

A Keytruda klinikai fejlesztési programja több mint 30 tumortípusra terjed ki, és 160 klinikai vizsgálat eredményeit veszi figyelembe. Ezek közül 80-nál is több klinikai vizsgálatban a Keytruda terápiát más kezelésekkel kombinálják. A vizsgálatok a következő indikációkra terjednek ki: nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), fej-nyaki karcinóma, húgyhólyagrák, gyomorrák, vastag- és végbélrák, nyelőcsőrák, emlőrák, Hodgkin-limfóma, myeloma multiplex, valamint egyéb daganatos betegségek.

Európában az EMA 2015 júliusában engedélyezte a Keytruda forgalmazását áttétes, inoperábilis melanóma kezelésére. 

Tecentriq (atezolizumab, Genentech [a Roche csoport tagja]), PD-L1-gátló

A Roche csoportba tartozó Genentech idén márciusban jelentette be, hogy atezolizumab hatóanyagú szerük priority review besorolást kapott, miután a ’breakthrough therapy designation’ (BTD) jelölést már 2014-ben megkapta az FDA-tól. A lokálisan előrehaladott vagy áttétes uroteliális karcinóma indikáció a húgyhólyagrákos betegek 90%-át érintheti, és uroteliális karcinóma a medencében, húgycsőben és húgyvezetékben is megjelenhet. A besorolás alapja az IMvigor 210 nyílt elrendezésű, egykarú fázis II klinikai vizsgálat, melynek eredményei szerint a gyógyszer csökkentette bizonyos típusú előrehaladott húgyhólyagtumorok méretét, és a betegek többsége az egy éves utánkövetés során is reagált a kezelésre. A PD-L1-gátló atezolizumab monoklonális antitestet tartalmazó gyógyszer neve Tecentriq, melyet az FDA olyan húgyhólyagrákos betegek kezelésére már engedélyezett, akiknél a korábbi platinaalapú kemoterápia sikertelennek bizonyult.

Európában az EMA még nem engedélyezte a Tecentriq forgalomba hozatalát. 

Piaci helyzet, új versenytársak

Jelenleg az Egyesült Államokban ez a három PD-1/PD-L1 gátló immunonkológiai szer érhető el a betegek számára, mindegyik körülbelül 12 500 dolláros listaáron. Egyelőre a Tecentriq még nem tekinthető az Opdivo és a Keytruda közvetlen versenytársának, mivel a Roche terméke még nincs engedélyezve az előző két szerrel azonos indikációkra. A helyzet azonban hamarosan megváltozhat, mivel márciusban a Tecentriq ’breakthrough therapy designation’ jelölést kapott az FDA-tól tüdőrákos betegek kezelésére is, ami általában gyors engedélyezést jelent. Ezzel komoly riválisává válna a két, már engedéllyel rendelkező szernek, tekintettel arra, hogy nem-kissejtes tüdőrákkal több millió új beteget diagnosztizálnak évente. Ráadásul az Opdivótól és a Keytrudától eltérően a Tecentriq célpontja nem a PD-1, hanem a PD-L1, ami a Roche szerint a betegség sokkal jelentősebb tényezője, és az sem mellékes, hogy szer állítólag tartósabb hatással és alacsonyabb toxicitással rendelkezik, mint vetélytársai. Ezért a Tecentriq a várakozások szerint elég jelentősen át fogja rendezni a piacot annak ellenére, hogy csak harmadikként jelenik meg, a prognózisok évi 2-3 milliárd dolláros forgalmat valószínűsítenek. Egy negyedik rivális érkezéséről is szólnak már hírek, ez pedig az AstraZeneca és a MedImmune kísérleti hatóanyaga, a durvalumab – szintén egy BTD-jelölést kapott PD-L1-gátló –, ám a szer engedélyezése nem várható a közeljövőben (a klinikai vizsgálatok még fázis I szinten vannak), és kérdéses, hogy ekkora időbeli csúszással mekkora részesedést tud majd magának kihasítani.

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.