Az EMA és az FDA által engedélyezett PD-1- és PD-L1-blokkolók jövőbeli indikációi és piaci helyzete
Az utóbbi években óriási fejlődés ment végbe az immunonkológia területén. A szervezet immunrendszerének rákellenes hatásosságát felerősítő szerek különösen fontos szerephez jutnak a nehezen hozzáférhető, nehezen gyógyítható daganatok elleni harcban. Lásd korábbi cikkünket: Immunterápia- óriási lépés a rák gyógyításában.
Az immunterápiás kezelések egyik legújabb megközelítési módja az ún. checkpoint (immunológiai ellenőrző pont) blokkoló szerek alkalmazása. Ezek közül a PD-1- és PD-L1-blokkolók az utóbbi két évben kerültek piacra; nézzük, milyen indikációk irányába folynak kutatások, és a várakozások szerint hogyan alakul az ilyen típusú szerek piaca a közeljövőben!
A PD-1- és PD-L1-blokkolók hatásmechanizmusa
Nagyon leegyszerűsítő módon ezek a szerek a következőképpen fejtik ki hatásukat: az immunrendszer T-sejtjeinek felszínén egy PD-1 (programozott sejthalál-1) nevű receptor található, a tumorsejtek pedig képesek olyan molekulákat (PD-L1 és PD-L2 ligandumokat) kifejezni, amelyek hozzákötődnek ezekhez a receptorokhoz, és ezzel inaktiválják a megsemmisítésükért felelős T-sejteket. A PD-1-blokkolók hatásmechanizmusa, hogy eltorlaszolják a receptort, így a ligandumok nem tudnak megkötődni a T-sejtek felszínén. A PD-L1-gátlók célpontja pedig nem a receptor, hanem maga a ligandum, ezeket blokkolva tartják fenn a T-sejt aktivitását.
Opdivo (nivolumab, Bristol-Myers Squibb), PD-1-blokkoló
Az FDA 2016 májusában ’breakthrough therapy designation’ jelölést adott az Opdivo (nivolumab, Bristol-Myers Squibb) nevű szernek rekurrens vagy metasztatikus fej-nyaki laphámrákban (SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck) szenvedő betegek kezelésére. A jelölést a nyílt elrendezésű fázis III CheckMate-141 klinikai vizsgálat adatai alapján adta meg a hatóság, mivel a PD-1-gátlók családjába tartozó hatóanyagú szer szignifikánsan növelte a teljes túlélést (overall survival, OS) a vizsgáló által kiválasztott terápiához képest (OS medián: 7,5 hónap a vizsgáló által választott kezelésnél tapasztalt 5,1 hónappal szemben). Az egy éves OS 36% volt a nivolumab esetében, míg 16,6% a vizsgáló által választott terápiánál. A CheckMate-141 klinikai vizsgálat 2014 májusában indult, és a tervek szerint idén októberben fejeződött volna csak be, ám egy független monitoring panel úgy döntött, hogy már májusban sikerült elérni az elsődleges végpontot, ami a teljes túlélés volt a vizsgáló által választott terápiával szemben. A vizsgálat során a másodlagos végpontok a válaszadási arányok (response rates) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) voltak, ezeket az eredményeket azonban még nem közölték.
Az FDA korábban négy indikációra adott ’breakthrough therapy designation’ jelölést a nivolumab hatóanyagra: Hodgkin-limfómában szenvedő, sikertelen autológ őssejt-transzplantáción és brentuximab vedotin (Adcetris) terápián átesett betegek, korábban előrehaladott melanómával kezelt betegek, nem-laphámdaganatos nem-kissejtes tüdőrákkal (NSCLC) kezelt betegek, valamint előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére.
A nivolumab jelenleg engedéllyel rendelkezik BRAF V600 vad típusú és BRAF V600 mutációra pozitív irreszekábilis vagy áttétes melanómában szenvedő betegek monoterápiában történő kezelésére, platinaalapú kemoterápiát követően progrediáló áttétes nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek kezelésére, valamint korábban antiangiogén terápiában részesült előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésére.
Európában az EMA 2015 júniusában engedélyezte a szert előrehaladott melanóma ellen, majd októberben az előrehaladott stádiumú NSCLC kezelésére bővítette az indikációk körét. 2016 februárjában az EMA újabb indikációval, a korábbi kezelésre nem reagáló előrehaladott vesesejtes karcinóma elleni kezeléssel bővítette az ajánlások körét, és várható az NSCLC monoterápiás kezelésének engedélyezése is.
Keytruda (pembrolizumab, Merck), PD-1-blokkoló
Tavaly novemberben kapott ’breakthrough therapy designation’ (BTD) jelölést az FDA-tól a Keytruda (pembrolizumab, Merck), a nagyfokú mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) metasztatikus kolorektális rákban szenvedő betegek kezelésére. Ez a Keytruda harmadik BTD jelölése, korábban előrehaladott melanóma és nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) indikációkra kapta meg a BTD-t.
A tumorok mikroszatellita-instabilitás (MSI) vizsgálatával azonosíthatók az elégtelen DNS-MMR rendszerrel (DNA mismatch repair, a DNS hibás bázispárosodását javító [egyik] rendszer) rendelkező betegek. Ez a rendszer teszi lehetővé, hogy a sejtek a DNS-replikáció során felismerjék és kijavítsák az össze nem illő párokat. Az elégtelen MMR rendszer miatt perzisztálhatnak a mutációk, melynek egyik következménye, hogy míg egy átlagos tumorban tucatnyi mutáció figyelhető meg, egy DNS-MMR elégtelenséggel rendelkező tumorban több ezer, különösen a mikroszatellitáknak nevezett DNS-régiókban. Ezeket a tumorokat nevezik MSI-high, azaz nagyfokú mikroszatellita-instabilitású tumoroknak, melyek a II. stádiumú betegségben szenvedők 15-20%-ában, a III. stádiumú betegek 10%-ában, míg a IV. stádiumú betegek kevesebb mint 5%-ában figyelhető meg. A Merck jelenleg egy fázis II regisztrációs vizsgálatot végez (KEYNOTE-164) a korábban kolorektális rákkal kezelt betegekben a Keytruda biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, mely a betegek mikroszatellita-instabilitási státuszán alapul, valamint egy fázis III vizsgálatot is tervez (KEYNOTE-177) egy korábban nem kezelt (naiv) populáción.
A Keytruda klinikai fejlesztési programja több mint 30 tumortípusra terjed ki, és 160 klinikai vizsgálat eredményeit veszi figyelembe. Ezek közül 80-nál is több klinikai vizsgálatban a Keytruda terápiát más kezelésekkel kombinálják. A vizsgálatok a következő indikációkra terjednek ki: nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), fej-nyaki karcinóma, húgyhólyagrák, gyomorrák, vastag- és végbélrák, nyelőcsőrák, emlőrák, Hodgkin-limfóma, myeloma multiplex, valamint egyéb daganatos betegségek.
Európában az EMA 2015 júliusában engedélyezte a Keytruda forgalmazását áttétes, inoperábilis melanóma kezelésére.
Tecentriq (atezolizumab, Genentech [a Roche csoport tagja]), PD-L1-gátló
A Roche csoportba tartozó Genentech idén márciusban jelentette be, hogy atezolizumab hatóanyagú szerük priority review besorolást kapott, miután a ’breakthrough therapy designation’ (BTD) jelölést már 2014-ben megkapta az FDA-tól. A lokálisan előrehaladott vagy áttétes uroteliális karcinóma indikáció a húgyhólyagrákos betegek 90%-át érintheti, és uroteliális karcinóma a medencében, húgycsőben és húgyvezetékben is megjelenhet. A besorolás alapja az IMvigor 210 nyílt elrendezésű, egykarú fázis II klinikai vizsgálat, melynek eredményei szerint a gyógyszer csökkentette bizonyos típusú előrehaladott húgyhólyagtumorok méretét, és a betegek többsége az egy éves utánkövetés során is reagált a kezelésre. A PD-L1-gátló atezolizumab monoklonális antitestet tartalmazó gyógyszer neve Tecentriq, melyet az FDA olyan húgyhólyagrákos betegek kezelésére már engedélyezett, akiknél a korábbi platinaalapú kemoterápia sikertelennek bizonyult.
Európában az EMA még nem engedélyezte a Tecentriq forgalomba hozatalát.
Piaci helyzet, új versenytársak
Jelenleg az Egyesült Államokban ez a három PD-1/PD-L1 gátló immunonkológiai szer érhető el a betegek számára, mindegyik körülbelül 12 500 dolláros listaáron. Egyelőre a Tecentriq még nem tekinthető az Opdivo és a Keytruda közvetlen versenytársának, mivel a Roche terméke még nincs engedélyezve az előző két szerrel azonos indikációkra. A helyzet azonban hamarosan megváltozhat, mivel márciusban a Tecentriq ’breakthrough therapy designation’ jelölést kapott az FDA-tól tüdőrákos betegek kezelésére is, ami általában gyors engedélyezést jelent. Ezzel komoly riválisává válna a két, már engedéllyel rendelkező szernek, tekintettel arra, hogy nem-kissejtes tüdőrákkal több millió új beteget diagnosztizálnak évente. Ráadásul az Opdivótól és a Keytrudától eltérően a Tecentriq célpontja nem a PD-1, hanem a PD-L1, ami a Roche szerint a betegség sokkal jelentősebb tényezője, és az sem mellékes, hogy szer állítólag tartósabb hatással és alacsonyabb toxicitással rendelkezik, mint vetélytársai. Ezért a Tecentriq a várakozások szerint elég jelentősen át fogja rendezni a piacot annak ellenére, hogy csak harmadikként jelenik meg, a prognózisok évi 2-3 milliárd dolláros forgalmat valószínűsítenek. Egy negyedik rivális érkezéséről is szólnak már hírek, ez pedig az AstraZeneca és a MedImmune kísérleti hatóanyaga, a durvalumab – szintén egy BTD-jelölést kapott PD-L1-gátló –, ám a szer engedélyezése nem várható a közeljövőben (a klinikai vizsgálatok még fázis I szinten vannak), és kérdéses, hogy ekkora időbeli csúszással mekkora részesedést tud majd magának kihasítani.