Hármas kombináció 2-es típusú cukorbetegségre

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 3-án engedélyezte a 2-es típusú cukorbetegség kiegészítő kezelésére javallott Qternmet XR (hatóanyag: 5 mg dapagliflozin, 5 mg szaxagliptin és 1000 mg metformin-hidroklorid, gyógyszerforma: késleltetett kibocsátású (retard) tabletta) nevű készítményt (kérelmező: AstraZeneca). A pontos indikáció: 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek glycaemiás kontrolljának javítására megfelelő étrend és testmozgás melletti kiegészítő kezelésként. A tablettát naponta egyszer, reggel, étellel kell bevenni. Az FDA az engedélyezési eljárást úgynevezett Type 4 kérelem (új hatóanyag-kombináció) vonatkozásában folytatta le, és rögtön két hatáserősségű tablettát engedélyezett: 5 mg dapagliflozin, 5 mg szaxagliptin és 1000 mg metformin-hidroklorid (5/5/1000 mg), illetve 10 mg dapagliflozin, 5 mg szaxagliptin és 2000 mg metformin-hidroklorid (10/5/2000 mg) hatóanyag-tartalommal.

Klinikai vizsgálatok, hatásosság, mellékhatások

Az FDA a Qternmet XR engedélyét két fázis III klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki, melyeket a folyamatban lévő kezelés ellenére is elégtelen glycaemiás kontrollt mutató betegek bevonásával végeztek. Az első vizsgálatban az alacsonyabb dózisú (5/5/1000 mg) vizsgálati készítmény alkalmazásával a HbA1c (átlagos vércukorszint) statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent, illetve nőtt azon betegek száma, akik elérték a kezelési célként felállított <7% HbA1c értéket. A második vizsgálatban a nagyobb dózisú szer (10/5/2000 mg) alkalmazásával hasonló eredményeket értek el. A leggyakrabban tapasztalt (>5%) mellékhatások a következők voltak: felsőlégúti fertőzések, húgyúti fertőzések és dyslipidemia. Mint minden metformint tartalmazó készítménynél, a Qternmet XR tablettáknál is fekete keretes figyelmeztetést helyeztek el a dobozon, mely felhívja a figyelmet a tejsav acidózis kockázatára.

Piaci viszonyok, konkurensek

A hármas hatóanyagú készítmény az AstraZeneca már meglévő termékeinek kombinációjaként fogható fel: a Forxiga (dapagliflozin) és az Onglyza (szaxagliptin) egyaránt a gyógyszeripari óriás készítménye, a metformin pedig már az 1950-es évek óta használatos hatóanyag. A dapagliflozin az AstraZeneca saját fejlesztésű hatóanyaga, melyet a Bristol-Myers Squibb-bel kötött együttműködés keretében fejlesztett ki, az Európai Gyógyszerügynökség 2012-ben engedélyezte használatát. A szaxagliptin fejlesztését a Bristol-Myers Squibb kezdte meg, de hamarosan együttműködést kötött az AstraZenecával, így ez is egy közös fejlesztésű hatóanyag lett. Az Egyesült Államokban Qtern néven az FDA 2017-ben már engedélyezte a szer elődjét, mely azonban még nem tartalmazott metformint, és szintén naponta egyszer használatos tabletta formában került piacra. A készítmény 5 millió dolláros árbevétellel zárta 2017-et, ami igazából az utolsó negyedévet jelenti, mivel a szer csak ősszel került forgalomba. A Qternmet XR legnagyobb riválisa az amerikai piacon minden bizonnyal a Glyxambi lesz, mely az Eli Lilly és a Boehringer Ingelheim közös terméke, és a Jardiance (empagliflozin, SGLT-2 gátló) valamint a Tradjenta (linagliptin, DPP-4) kombinációja. A Glyxambi 2016-ban érkezett meg az amerikai piacra, és 2017-ben 450 millió, 2018-ban pedig 44%-os növekedéssel már 660 millió dollár körüli forgalmat ért el.

A 2-es típusú cukorbetegségről

A cukorbetegség több formája közül leggyakoribb a felnőttkorban kezdődő 2-es típusú diabetes. Jelenleg a fejlett országok népességének 10%-ánál, világszerte körülbelül félmilliárd embernél diagnosztizálták. 2-es típusú cukorbetegség kezdetén az inzulin termelése általában még megtartott, de a hatását nem tudja kifejteni. Az inzulin hatásának ezt a csökkenését vagy megszűnését inzulin rezisztenciának hívjuk. Az inzulin rezisztencia miatt a máj, az izomzat, és a zsírszövet inzulinra történő reagáló képessége csökken. Az inzulin rezisztencia szindróma, más néven a ’metabolikus szindróma’ jellemzője az elhízás, a magas vércukorszint, a megemelkedett vérzsír szint, a koronária betegség és a hipertónia. A cukorbetegség szövődményei elsősorban az emelkedett vércukorszint és vérzsírszint miatti érkárosodások következtében alakulnak ki. Minél hosszabb ideig marad kezeletlen a cukorbetegség, annál gyakoribbak és súlyosabbak a szövődmények. A betegség alattomosan alakul ki, a diagnózist sokszor későn állítják fel (ezért csak becsülni lehet, hogy Magyarországon körülbelül 600 ezer – 1 millió embert érint a cukorbetegség). Ennek következtében a diabéteszes szövődmények már a diagnóziskor jelen lehetnek, és gyakoriságuk idővel nő. Az érkárosodások érinthetik a kisereket, amelyek miatt a szem ideghártyája, a vesék károsodása és az idegpályák elváltozásai alakulhatnak ki, így látászavar, később vakság, veseelégtelenség, zsibbadás, érzészavarok és mozgászavarok jelentkezhetnek. A nagyerek károsodása esetén szívizominfarktus és stroke is kialakulhat.

A hatóanyagokról részletesebben (dapagliflozin, szaxagliptin, metformin)

A dapagliflozin egy nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) gátló (ATC kód: A10BK01), az SGLT2-nek egy igen potens (K_i: 0,55 nM) szelektív és reverzibilis inhibitora. Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben, és több mint 70 más szövetben nem mutattak ki expressziót, beleértve a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet, az emlőt, a húgyhólyagot és az agyat is. Az SGLT2 a glomerulus filtrátumból a keringésbe történő glükóz-reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Annak ellenére, hogy 2-es típusú diabetesben hyperglycaemia lép fel, folytatódik a filtrálódott glükóz visszaszívása. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi (fasting plasma glucose, FPG) és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. A dapagliflozin nem rontja a hypoglycaemiára adott normális endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulin-szekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozin által indukált vizelettel történő glükóz-excretio (glucosuria) kalóriavesztéssel és testtömeg-csökkenéssel társul. A nátrium-glükóz ko-transzport dapagliflozin által történő gátlása enyhe diurézissel és nátriurézissel is jár. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és > 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3nM), szelektív, reverzibilis, kompetitív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin a DPP-4-enzimaktivitást 24 órán keresztül gátolta. Per os glükózterhelést követően ez a DPP-4-gátlás az aktív, keringő inkretin hormonszint 2-3-szoros emelkedését eredményezte, beleértve a glukagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glukózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP), továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a glukózdependens béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin szint emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon mennyiségének csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és csökkentette a glükózszint emelkedését per os glükózterhelés vagy étkezés után. A szaxagliptin, az éhomi és a postprandialis glükózkoncentráció csökkentése révén javítja a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

A metformin egy antihyperglycaemiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három mechanizmuson keresztül hathat: a gluconeogenesis és a glycogenolysis gátlásával csökkenti a hepaticus glükóztermelést, mérsékelten növeli az inzulinszenzitivitást, javítja a perifériás glükózfelvételt és felhasználást az izmokban, valamint késlelteti az intestinális glükózfelszívódást. A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Approves Qternmet XR (dapagliflozin, saxagliptin and metformin hydrochloride) for Type 2 Diabetes

Qternmet XR Label (FDA)

Forxiga SmPC (EMA)

Onglyza SmPC (EMA)

Xigduo SmPC (EMA)

AstraZeneca’s Qternmet XR Approved for Diabetes

AstraZeneca’s Qternmet XR approved in the US

AstraZeneca's Qternmet XR approved by FDA as add-on therapy for type 2 diabetes

Lilly Reports Strong Fourth-Quarter and Full-Year 2018 Financial Results, Lowers 2019 EPS Guidance to Reflect the Pending Acquisition of Loxo Oncology