hirdetés

Új vizsgálati hatóanyag a Rett-szindróma ritka variánsára

Az FDA a fázis III Marigold vizsgálat adatai alapján már idén gyógyszerjelölti státuszba veheti a súlyos epilepsziás rohamokkal járó, CDKL5 mutáció kezelésére szolgáló ganaxolon hatóanyagot.

hirdetés

Az epilepsziás rohamok kezelésére szolgáló innovatív készítmények fejlesztésére specializálódott Marinus Pharmaceuticals Inc. (Radnor, Pennsylvania, USA) augusztus 3-án benyújtotta ganaxolon hatóanyagú készítményük engedélyeztetési kérelmét az FDA részére. A fázis III. vizsgálati szakaszban lévő gyógyszer egy ritka, örökletes epilepszia-típus, a Rett-szindróma egyik variánsaként számon tartott CDKL5-mutáció kezelésére szolgál, az eredmények szerint jelentősen csökkenti a rohamok gyakoriságát. Az engedélyeztetési kérelemben a betegség súlyossága miatt elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) szerepel, így ezt az FDA 60 napon belül köteles megválaszolni, pozitív vélemény esetében pedig 6 hónapon belül döntést hozni a forgalomba hozatal engedélyezéséről. Mivel a Marinus már előrehaladott tárgyalásokat folytat a finn Orion Corporation vállalattal a ganaxolon esetleges jövőbeni európai forgalmazásáról, az is lehetséges, hogy a készítmény európai engedélyeztetése még az idei évben megkezdődik.

 

A CDKL5-mutációról

A CDKL5-hiányos rendellenesség vagy CDD (cyclin-dependent-kinase-like 5 deficiency disease) egy súlyos és ritka genetikai betegség, amelyet az X-kromoszómán található ciklinfüggő kináz-szerű 5 (CDKL5) gén mutációja okoz. A betegséget korán jelentkező, nehezen kontrollálható rohamok és súlyos neurológiai fejlődési zavarok jellemzik. A legtöbb CDD-ben érintett gyermek nem tud járni, beszélni vagy táplálkozni. Jelenleg nem áll rendelkezésre egyetlen, kifejezetten a CDD kezelésére engedélyezett terápia sem. A CDD a Rett-szindróma egyik altípusa: egyes ritka esetekben a Rett-szindróma klinikai megjelenése eltérhet a klasszikus tünetegyüttestől, variánsai a már korai csecsemőkorban kezdődő, korai epilepsziával járó súlyos forma (Early Seizure Variant vagy Hanefeld Variant) és a már korai csecsemőkorban kezdődő (Congenital Variant vagy Rolando Variant). Az Early Seizure Variant a CDKL5 gén, a Congenital Variant pedig a FOXG1 mutációjának következménye. Mindkettő – hasonlóan a klasszikus Rett-szindrómához – halmozottan sérült állapotot eredményező, összetett tünetegyüttes. A súlyos, atípusos változatok mellett egy enyhébb tünetegyüttest is leírtak a kutatók, ez a Preserved Speech Variant (vagy Zapella Variant), ez esetben a beszéd egyszerű szavak és kifejezések formájában megmarad, enyhébb a kézsztereotípia, ritkábban jelennek meg epilepsziás rohamok.

A CDKL5 gén egy olyan fehérje előállításához kódol utasításokat, amely elengedhetetlen a normális agyfejlődéshez. A CDKL5 gén mutációi csökkentik a funkcionális CDKL5 fehérje mennyiségét, vagy megváltoztatják aktivitását az idegsejtekben. A CDKL5 fehérje hiánya vagy funkciójának károsodása megzavarja az agy fejlődését, de egyelőre nem tisztázott, hogy ezek a változások hogyan okozzák a CDD sajátos jellemzőit. A CDKL5 fehérje kinázként működik, azaz olyan enzimként, amely más fehérjék aktivitását változtatja meg azáltal, hogy meghatározott pozíciókban oxigén- és foszfátatomokat (foszfátcsoportot) ad hozzá. Jelenleg még az sem ismert teljesen, hogy a CDKL5 fehérje mely fehérjéket veszi célba. A CDD egy X-kromoszómához kötött dominánsan öröklődő rendellenesség, főként nőknél fordul elő (4:1 nő-férfi arány), viszont a CDKL5 génmutációval rendelkező férfiaknál a betegség súlyosabb tünetekkel jelentkezik. A CDD-ben szenvedő betegek számára a rohamok jelentik a legnagyobb problémát, mivel általában súlyosak és gyógyszeres kezeléssel nehezen kontrollálhatók. A rohamok többféle típusa fordul elő, köztük a gyermekkori görcsök, a mioklónusos rohamok és a tónusos-klónusos rohamok. A mindennapi funkciók súlyosan károsodhatnak, a finommotoros képességek, például a kis tárgyak felszedésének képessége erősen csökken; az érintettek körülbelül fele tudja csak tudatosan használni a kezét. A betegek mintegy háromnegyedénél mutatható ki látáskárosodás. A legtöbb betegnél súlyos értelmi fogyatékosság és a beszédkészség jelentős károsodása vagy teljes elvesztése lép fel.

 

A hatóanyagról (ganaxolon)

A ganaxolon, a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátora, egy olyan vizsgálati készítmény, amely intravénás és orális formulában is fejlesztés alatt áll. A hatóanyag a szinaptikus és extraszinaptikus GABAA-receptorokra gyakorolt hatásán keresztül roham- és szorongáscsökkentő hatást fejt ki. A ganaxolont több mint 1800 gyermek és felnőtt alanyon vizsgálták különböző indikációkban, terápiásan releváns dózisszinteken és kezelési rendben, több mint három éve értékelik klinikai vizsgálatokban.

 

A Marigold-vizsgálatról

A Marinus 2020-ban fejezte be a globális, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III. Marigold vizsgálatot (NCT03572933), amelybe 101 beteget vontak be. A részvételre olyan 2 és 21 év közötti gyermekek és fiatal felnőttek voltak jogosultak, akiknél a betegséggel asszociált CDKL5 génváltozatot mutattak ki. A 6 hetes kiindulási időszakot követően a vizsgálat résztvevőit randomizálták, hogy 17 héten át a már meglévő antikonvulzív kezelésük mellett orálisan szedhető ganaxolont (legfeljebb 1800 mg/nap) vagy placebót kapjanak. A kettős vak fázist követően a betegek jogosultak voltak a ganaxolon kezelés folytatására egy nyitott elrendezésű vizsgálati kiterjesztés keretében. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a súlyos motoros rohamok 28 napos gyakoriságának százalékos változása volt a kettős vak fázisban a 6 hetes prospektív kiindulási időszakhoz képest. A ganaxolon-kezelésben részesülő betegeknél a fő motoros rohamok gyakoriságának jelentős, 30,7 százalékos medián csökkenése volt tapasztalható, szemben a placebót kapó betegek 6,9 százalékos csökkenésével, ami az elsődleges végpont elérését jelentette (p=0,0036). A ganaxolont a betegek általában jól tolerálták, biztonságosságii profilja összhangban volt a korábbi klinikai vizsgálatokkal. A leggyakoribb mellékhatás az aluszékonyság volt. A Marigold nyílt elrendezésű kiterjesztésében a legalább 12 hónapig ganaxolonnal kezelt betegeknél (n=48) a fő motoros rohamok gyakorisága átlagosan 49,6%-kal csökkent.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Marinus Pharmaceuticals Submits New Drug Application (NDA) to FDA for Ganaxolone for the Treatment of Seizures Associated with CDKL5 Deficiency Disorder and Provides Pipeline Update

Study of Adjunctive Ganaxolone Treatment in Children and Young Adults With CDKL5 Deficiency Disorder (Marigold)

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.