A bőrgyógyászatban alkalmazott JAK-gátlók mellékhatásai

Egy kivételével az összes bőrgyógyászati ​​javallattal rendelkező Janus kináz (JAK) gátló fekete doboz figyelmeztetést tartalmaz, amely számos kockázatot sorol fel az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatban, beleértve a súlyos szívelégtelenség (MACE) kockázatát. Az Amerikai Bőrgyógyászati ​​Akadémia (AAD) 2023-as éves találkozóján azt hangsúlyozták, hogy e kockázatok a szerek rheumatoid arthritisben (RA) történt alkalmazása során kerültek megállapításra.

Tekintettel arra, hogy a szerek forgalomba hozatalát követő RA-vizsgálatokat kifejezetten magas kockázatú betegekkel gazdagították, mivel a vizsgálatba kerülés feltétele a legalább 50 éves kor és legalább egy kardiovaszkuláris kockázati tényező megléte volt, az alkalmazásukkal járó mellékhatások kockázatainak a bőrgyógyászati ​​indikációkra való extrapolálása nem feltétlenül helytálló – mondta Brett A. King (Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut) a kongresszuson.

A közelmúltban jóváhagyott dekravacitinib az egyetlen JAK-gátló, amely eddig mentesült attól, hogy dobozán fekete keretes figyelmeztetést jelenítsen meg. A New England Journal of Medicine - ben tavaly közzétett ORAL Surveillance (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2109927) tanulmány alapján az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) fekete doboz figyelmeztetést ír elő az összes többi JAK-gátló (köztük a helyileg alkalmazando ruxolitinib krém) esetében, annak ellenére, hogy az ORAL Surveillance-ban tesztelt JAK-gátlóhoz, a tofacitinibhez képest a csoport számos tagjának a tofacicibhez képest nem csak a JAK-szelektivitása különbözik, hanem egyéb olyan jellemzői is, amelyek valószínűleg relevánsak a nemkívánatos események kockázata szempontjából.

A fekete dobozon feltüntetendő figyelmeztetések alapja

Az ORAL Surveillance során körülbelül 4300, magas kockázatú RA-s beteget randomizáltak a napi kétszeri tofacitinib (5 mg vagy 10 mg) vagy egy tumor nekrózis faktor (TNF) gátló két dózisának valamelyikébe. A vizsgálatban részt vevő összes beteg metotrexátot, és közel 60%-uk egyidejűleg kortikoszteroidokat is szedett. A vizsgált populáció átlagos testtömeg-indexe körülbelül 30 kg/m² volt.

A medián 4 éves követés (körülbelül 5000 betegév) után a vizsgálatban nyomon követett számos nemkívánatos esemény előfordulási gyakorisága magasabb volt a tofacitinib-csoportokban, beleértve a súlyos fertőzéseket, a MACE-t, a tromboembóliás eseményeket és a rákot. King nem vitatta ezen adatok fontosságát, de megkérdőjelezte, hogy észszerűen extrapolálhatók-e a bőrgyógyászati ​​indikációkra, mivel bőrgyógyászatban kezeltek közül sokan fiatalabbak, mint az RA-populáció betegei.

Valójában annak ellenére, hogy a tanulmányt számos nyomon követett esemény magasabb kockázatával gazdagítottak, a legtöbb nemkívánatos esemény csak kismértékben emelkedett. Például a MACE előfordulási gyakorisága a 4 éves követés során 3,4% volt a tofacitinibet szedők esetén szemben a TNF-inhibitorra randomizáltak 2,5%-ával. A rákos megbetegedések aránya 4,2% és 2,9% volt. A tofacitinib esetében a súlyos fertőzések és tromboembóliás események száma is növekedett t a TNF-inhibitoroknál tapasztaltakhoz képest.

Tehát az ORAL Surveillance-ben RA-ban szenvedő betegek esetén a tofacitinib szedés esetén a súlyos események kockázata nagyobb volt, mint a TNF-gátlót szedőknél, de King úgy véli, hogy "a JAK inhibitor biztonságossága szinte biztosan nem ugyanaz a bőrgyógyászatban, mint a reumatológiai betegeknél."

Bizonyíték a bőrgyógyászati alkalmazás különbözőségéről

Van néhány bizonyíték a fenti kijelentés alátámasztására. King idézett egy, az RMD Openben nemrégiben publikált tanulmányt (https://rmdopen.bmj.com/content/9/1/e002735), amelynek során a JAK-gátló upadacitinib biztonságossági profilját közel 7000 betegen értékelték több mint 15.000 betegéven keresztül. A legfeljebb 5,5 éves követési ideig folytatott, 12 klinikai vizsgálatban az upadacitinib jelenleg javallt 4 indikációjában (RA, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica. atópiás dermatitisz, AD) történő alkalmazását vizsgálták a metotrexáttal és a TNF-gátló adalimumabbal történő kezeléssel összehasonlítva. A gyógyszerbiztonsági adatok értékelése során tizennégy kimenetelt, köztük számos fertőzést, MACE-t, májszövődményeket és rosszindulatú daganatok kialakulását vizsgálták.

Az RA-betegségek esetében az upadacitinib több kimenetel (köztük a súlyos fertőzések) szempontjából is nagyobb kockázatot jelentett, mint a komparátorok. AD-ben viszont a JAK-inhibitor esetében kisebb volt a nemkívánatos kimenetelek kockázata a komparátorokhoz képest. A nemkívánatos események kockázatának indikációk szerinti értékelésekor a MACE upadacitinib expozícióhoz igazított eseményaránya a megfigyelési időszakban <0,1 volt az AD miatt kezelt betegeknél, míg 0,3 az RA-val kezelt, és 0,4 az arthritis psoriaticával kezelt betegeknél. Hasonlóképpen, a vénás thromboembolia esetében upadacitinib expozícióhoz igazított eseményaránya ismét <0,1 volt az AD-ben szenvedő betegeknél, és 0,4 míg az RA-ban szenvedő, illetve 0,2 az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél.

Az ORAL Surveillance vizsgálatban szereplő tofacitinib adatokhoz hasonlóan az upadacitinib klinikai vizsgálati adatai nem feltétlenül relevánsak más JAK-gátlók esetében. A rendelkezésre álló JAK-gátlók biztonsági profilja nem azonos, ez a megfigyelés összhangban van a JAK-inhibitorok szelektivitásában mutatkozó különbségekkel, amelyek hatással vannak az elérendő célon kívüli eseményekre. 

Az előadó nem kérdőjelezte meg a JAK-gátlók használatával kapcsolatos jelenlegi szabályozási figyelmeztetésekben felvázolt lehetséges kockázatokat, de úgy véli, hogy a bőrgyógyászoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy "honnan származnak a fekete keretes figyelmeztetések".

"Természetesen mérlegelni kell a kockázat-haszon arányt idősebb betegeknél vagy egyéb kockázati  tényezők, például elhízás és cukorbetegség esetén" - mondta. De a JAK-gátlók biztonsági profilja "szinte biztosan jobb", mint ami a bőrgyógyászati ​​indikációkban alkalmazott JAK-gátlók dobozán fekete keretben található.

Kockázat-előny megfontolások a bőrgyógyászatban

Ezt az álláspontot számos más szakértő is támogatta. Emma Guttman-Yassky (Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York City) is teljes egyetértését fejezte ki, miközben szerinte is figyelni kell a JAK-gátlók lehetséges kockázataira is a bőrgyógyászati ​​betegségek kezelése során. "A nem szelektív tofacitinibbel az RA populációban végzett vizsgálat esetén a kockázatok nagysága  "nem hasonlítható össze a sokkal fiatalabb populációban szelektívebb inhibitorokkal, alopecia areata vagy az atópiás dermatitis miatt kezelt betegek várható kockázataival".

George Z. Han (Northwell Medical Center, New Hyde Park, New York) egyetértése mellett azt hangsúlyozta, hogy a legfontosabb különbség a reumatológiai és bőrgyógyászati indikációjú használatban az eddigi alkalmazások időtartama, és az ennek alapján levonható tanulságok. "A JAK-gátlók még mindig viszonylag szűk terápiás ablakú gyógyszerek, amelyek dózisfüggő módon negatív hatásokhoz vezethetnek, beleértve a tromboembóliás eseményeket, a vörösvértestek, a fehérvérsejtek, a vérlemezkék és a lipidek rendellenességeit" - mondta. Míg a bőrgyógyászatban alkalmazott dózisok "általában minden komoly aggodalomra okot adó szint alatt vannak", Han arra figyelmeztetett, hogy "hiányoznak a végleges adatok" a hosszú távú használatról, és ez fontos a "ritka események, például rosszindulatú daganatok vagy thromboembolia esetleges kis kockázatának megértéséhez".

American Academy of Dermatology (AAD) 2023 Annual Meeting. Abstract S005. Presented March 17, 2023