A Janus-kináz gátlók biztonságossági profilja

Az Annals of the Rheumatic Diseases folyóiratban jelent meg francia szerzőktől az a csaknem 16 ezer beteg bevonásával készült, országos szintű kohorsz vizsgálat, amelyben két Janus-kináz gátló (JAK-gátló), a tofacitinib (Xeljanz, Pfizer) és a baricitinib (Olumiant, Eli Lilly) biztonságossági profilját hasonlították össze az adalimumabéval a klinikailag szignifikáns szív- és érrendszeri események (MACE; major adverse cardiovascular events) és a vénás thromboembólia (VTE; venous thromboembolism) tekintetében rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében. Ezek azok a nemkívánatos hatások, amelyek kockázatának növekedését gyakran hozzák összefüggésbe a JAK-gátlók alkalmazásával. A nagy elemszámú vizsgálat azért is érdekes, mert csak egy kicsit több mint 1 év telt el azóta, hogy az Egyesült Államokban az FDA a teljes gyógyszerosztályra kiterjedően elrendelte a dobozokon a fekete keretes figyelmeztető felirat kötelező megjelentését – ez a felirat a daganatos betegségek és a súlyos szív-érrendszeri események megemelkedett kockázatára hívja fel a figyelmet. Ez a rendelkezés három JAK-gátlót érint (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib), az eredmények pedig, amelyre a döntéshozók támaszkodtak, a nyílt elrendezésű obszervációs ORAL Surveillance vizsgálatból származnak – ebben a tofacitinibet hasonlították össze tumor-nekrózis faktor (TNF) gátló etanercepttel rheumatoid arthritis indikációban. Az ezt követően elvégzett, magánbiztosítói és Medicare adatokon alapuló STAR-RA vizsgálat már nem mutatott ki szignifikáns növekedést a tofacitinibet szedő betegek körében, és ez kétségbe vonta az FDA érvelését.

A most közölt francia vizsgálatot a párizsi Henri Mondor Kórház végezte Dr. Léa Hoisnard vezetésével. A retrospektív vizsgálatban 8481 baricitinibet vagy tofacitinibet szedő beteg és 7354 adalimumabot szedő beteg adatait elemezték. A tofacitinib csoport betegeinek több mint 99%-a napi kétszeri 5 mg adagot kapott (ezért másik, szokásosan alkalmazott napi kétszeri 10 mg-os dózis nem került kiértékelésre). A baricitinibet a betegek 79,5%-a napi 4 mg-os adagban, 20,5%-a pedig napi 2 mg-os adagban kapta, itt ez lehetővé tette mindkét dózis kiértékelését. A vizsgálatot végző kutatók a fő betegcsoportokon belül több alcsoportot is elkülönítettek az egyidejűleg szedett gyógyszerek, komorbiditások és egyéb betegjellemzők (például életkor) figyelembe vételével. Az utánkövetési időszak hosszának mediánja 440 nap volt a JAK-gátló csoportban és 344 nap az adalimumab csoportban.

A JAK-gátlók csoportjában a MACE mellékhatások abszolút száma nagyobb volt ugyan, mint az adalimumab csoportban, de a kockázatban nem jelentkezett szignifikáns különbség (54 ill. 35 MACE eset, súlyozott relatív kockázat [HRw; weighted hazard ratio] 1,0; 95% CI, 0,7-1,5; P=0,99). Hasonlóképp, a VTE-k száma is magasabb volt a JAK-gátlókat szedő RA-betegeknél, de a relatív kockázat itt sem volt szignifikáns (75 ill. 32 VTE, HRw 1,1; 95% CI, 0,7-1,6; P=0,63).

Ezek az eredmények minden részcsoportban konzisztensnek bizonyultak, beleértve az 50 év feletti korosztályt és a 65 év feletti korosztályt is, ám a kutatás vezetői szerint a statisztikai bizonyító erő nem volt elégséges kiterjedt részcsoport-elemzés elvégzéséhez.

A szerzők az adatok alapján megkérdőjelezik az FDA „jobb a biztonság, mint az utólagos bocsánatkérés” elvét, amely egy komplett gyógyszerosztályra vonatkozóan fekete keretes figyelmeztetést tett kötelezővé anélkül, hogy a konkrét hatóanyagok gyógyszercélpontjainak specificitását figyelembe vette volna. Érdekesség, egyben a hatóság uralkodó felfogását nézve nehezen értelmezhető fejlemény, hogy az FDA a közelmúltban fekete keretes figyelmeztetés nélkül engedélyezte a deucravacitinib hatóanyagot (Sotyktu, Bristol Myers Squibb) psoriasis kezelésére úgy, hogy a hatóanyagot tirozin-kináz gátlóként (TYK2 inhibitor) tüntette fel, miközben a TYK2 gyógyszercélpont is a JAK család tagja.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study

Three JAK Inhibitors Get Boxed Warnings, Modified Indications

Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis