Két új JAK-inhibitor ígéretesnek tűnik colitis ulcerosában is

A két szer 2b fázisú vizsgálatának eredményeit William J. Sandborn (University of California, San Diego) és munkatársai tették közzé online a Clinical Gastroenterology and Hepatology folyóiratban.

A ritlecitinib kettős inhibitor: szelektíven gátolja a Janus-kináz 3-at (JAK3) és a tirozin-kinázok TEC családját, míg a brepocitinib kettős tirozin kináz 2 (TYK2) és JAK1 inhibitor.

Mindkét szer hatásosnak és elfogadható biztonságnak bizonyult az alopecia areata és a rheumatoid arthritis kezelésében, erre tavaly meg is kapták mind az FDA-tól, mind az EMA-tól az engedélyt. Jelenleg a szerek hatékonyságát és biztonságosságát a vitiligoban, a Crohn-betegségben és colitis ulcerosában vizsgálják.

A kutatók megjegyzik, hogy a ritlecitinib (JAK3/TEC) és a brepocitinib (TYK2/JAK1) eltérő JAK-szelektivitási profilja más JAK-inhibitorokkal összehasonlítva elősegítheti ezen útvonalak UC-ben játszott szerepének megértését.

A VIBRATO-tanulmány

A 2b fázisú VIBRATO vizsgálat részeként 317, közepesen súlyos vagy súlyos aktív UC-ben szenvedő beteget (teljes Mayo Score ≥6) random módon 8 hetes, napi egyszeri orális ritlecitinib (20, 70 vagy 200 mg) vagy brepocitinib (10, 30 vagy 60 mg) indukciós terápiában részesülő, illetve placebo csoportba sorolták. A 8. héten a ritlecitinib- vagy brepocitinib-kezelés esetén szignifikánsan alacsonyabb volt az átlagos Mayo-pontszám (az elsődleges végpont) és nagyobb arányú a klinikai remisszió, az endoszkópos- és szövettani javulás, valamint a nyálkahártya gyógyulása, mint a placebo csoportban. A legtöbb mérőszám javulása mindkét gyógyszer esetében dózisfüggő volt, a legnagyobb dózisnál volt a legnagyobb.

Például a placebóhoz viszonyított átlagos teljes Mayo Score a 8. héten –4,6 volt a 200 mg ritlecitinib esetében (P< 0,001), és –3,2 a 60 mg brepocitinib esetében ( P < 0,001). Mindkét szer „gyors” hatást mutatott, a részleges Mayo Score már 2 hetes kezelés után is jelentősen csökkent. A klinikai remisszió javulása a 8. héten (a kulcsfontosságú másodlagos végpont) a 200 mg ritlecitinibet szedő betegek 36%-ánál és a 60 mg brepocitinibet szedők 25,5%-ánál következett be (míg a placebót szedő betegeknél egyáltalán nem észleltek javulást).

Az endoszkópos és szövettani javulás, a klinikai válasz, a nyálkahártya gyógyulása és a „Gyulladásos bélbetegség” kérdőíven a betegek által jelentett kimenetel hasonló mintát követett, a 8. héten a kezelés hatásának dózisfüggő javulása mutatkozott a legtöbb paraméternél a placebóhoz képest.

Hosszabb távú adatok szükségesek

A szerzők szerint a betegek mindkét szert jól tolerálták, és rövid távú biztonsági profiljuk „elfogadható” volt. Az értékelt laboratóriumi paraméterek közül egyetlen egy sem mutatott klinikailag szignifikáns változást és a gyógyszerek mellékhatásai többnyire enyhék voltak. Fertőzést a ritlecitinibet szedő betegek 8,7%-ánál és a brepocitinibet szedők 16,9%-ánál figyeltek meg, a placebo csoportban ez az arány 4%-os volt. Súlyos herpes zoster eset nem fordult elő. Egy ritlecitinibet szedő beteg szívinfarktuson esett át és meghalt, egy brepocitinibet szedő betegnek pedig perifériás artériás trombózisa volt (bal tibiális artéria). E két esetet nem tekintették a vizsgált gyógyszerrel összefüggőnek, de kijelentették, hogy "Mivel a JAK-gátlók a súlyos kardiovaszkuláris események és a vénás thromboemboliák fokozott kockázatával járnak, nagyobb vizsgálatokra van szükség a ritlecitinib és a brepocitinib biztonságossági profiljának teljes megértéséhez".

A vizsgálat korlátai közé tartozik a kis esetszám, és a rövid, 8 hetes kezelési időszak. Jelenleg folyik mindkét szer hosszabb távú biztonságosságának és hatásosságának vizsgálata.

A vizsgálatot a két szer kifejlesztője, a Pfizer szponzorálta.

Forrás:

William J. Sandborn W.J., Danese S., Leszczyszyn D. et al: Oral Ritlecitinib and Brepocitinib for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: Results From a Randomized, Phase 2b Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology:January 05, 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2022.12.029