A leukémia terápiarezisztenciája
Az OPA1 fehérjét gátló hatóanyagok alkalmazásával sikerült apoptózist indukálni venetoklaxra rezisztens rákos sejtekben.
A Science Advances folyóiratban október 15-én jelent meg a Rutgers University kutatóinak tanulmánya, amelyben új megvilágításba helyezték az akut mieloid leukémia kezelésében alkalmazott venetoklax (Venclexta) hatásmechanizmusát, és feltárták, hosszabb távon miért veszti el hatékonyságát a gyógyszer a betegek többségénél. A tanulmány szerint a gyógyszerrezisztencia hátterében egy OPA1 nevű fehérje áll, amely lehetővé teszi a daganatsejtek számára, hogy átalakítsák mitokondriumaik szerkezetét, megvédve magukat a venetoklax által előidézett apoptózistól.
A kutatócsoport vezetője, Dr. Christina Glytsou kiemelte, hogy a mitokondriumok alakváltozása kulcsszerepet játszik a sejtek túlélésében. Bár a venetoklax kezdetben hatékonyan indukál remissziót az akut mieloid leukémiás betegek körében, szinte minden esetben kialakul rezisztencia, és az ötéves túlélési arány továbbra is mindössze 30 százalék, miközben évente mintegy 11 ezer beteg hal meg ebben a betegségben csak az Egyesült Államokban.
Elektronmikroszkópos vizsgálatok és genetikai szűrések révén a kutatók kimutatták, hogy a venetoklaxra rezisztens leukémiás sejtek nagy mennyiségben termelik az OPA1 fehérjét, amely a mitokondrium belső szerkezetét szabályozza. Az OPA1 túltermelése szorosabb és sűrűbb redőket hoz létre a mitokondriális membránban, az úgynevezett krisztákban, amelyek csapdába ejtik a citokróm c molekulát – ezt a molekulát normál esetben a sejthalál kiváltásáért felelős jelként ismerjük. A kutatók leukémiás betegek sejtjeit is megvizsgálták, és azt találták, hogy a relapszusban lévő páciensek mitokondriális krisztái lényegesen szűkebbek voltak, különösen azoknál, akik venetoklax kezelésben részesültek.
A strukturális változások blokkolásának lehetőségét két kísérleti OPA1-gátló vegyülettel tesztelték, amelyeket humán leukémiás sejtekkel transzplantált egér modellszervezetekben alkalmaztak. Az OPA1-gátlók és a venetoklax kombinációja legalább kétszeresére növelte a túlélési időt a venetoklax monoterápiás alkalmazásához képest. A kombináció több különböző leukémia altípus esetében is hatékonynak bizonyult, beleértve a p53 gén mutációját hordozó sejteket is, amelyekről ismert, hogy erős asszociációt mutatnak a terápiarezisztencia kialakulásával és a kedvezőtlen prognózissal.
A vizsgálatok arra is rámutattak, hogy az OPA1-gátlók nemcsak az apoptotikus útvonalak helyreállításán keresztül hatnak. Az OPA1 hiányában a sejtek fokozottan függővé váltak a glutamintól, és érzékennyé váltak a ferroptózisra. Az egereken végzett biztonsági tesztek alapján a vegyületek nem károsították az egészséges vérsejtképzést, ami alapvető szempont minden potenciális humán leukémiaellenes terápia esetében.
A kutatás még korai fázisban jár. Az OPA1-gátló vegyületeket az olaszországi Padovai Egyetem munkatársai fejlesztették ki, és ezek további finomításra szorulnak, mielőtt humán klinikai vizsgálatokban is alkalmazhatók lennének. Glytsou szerint a gyógyszerek oldhatóságának és egyéb farmakológiai tulajdonságainak javítása érdekében akár egy harmadik generációs vegyületcsaládra is szükség lehet. Ennek ellenére a kutatás ígéretes irányt jelöl ki a terápiarezisztens leukémia típusok kezelésében, és potenciálisan más daganatos betegségek esetében is alkalmazható lehet. Az OPA1 fehérje túltermelése ugyanis nemcsak leukémiában, hanem emlőrákban, tüdőrákban és más szolid tumorokban is kimutatható, és szintén összefüggésbe hozható a rosszabb prognózissal, valamint a terápiarezisztencia kialakulásával.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Scientists discover why a powerful leukemia drug fails in most patients
Irodalmi hivatkozás:
Vecchia, S. L., et al. (2025). Small-molecule OPA1 inhibitors reverse mitochondrial adaptations to overcome therapy resistance in acute myeloid leukemia. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.adx8662
