A narkolepszia új gyógyszere

Az orális szelektív orexinreceptor 2 agonista (oveporexton, Takeda) egy 2b fázisú vizsgálat során jelentősen javította az 1. típusú narkolepsziában (NT1) szenvedő felnőttekben az ébrenlétet, az álmosságot és a kataplexiát.

Az 1. típusú narkolepszia krónikus rendellenesség, amelyet az orexin neuronok elvesztése miatti alacsony agyi orexinszint okoz. A betegség jellemzői közé tartozik a túlzott nappali álmosság, a kataplexia, a megzavart éjszakai alvás és az alvásbénulás, melyek következtében jelentősen romlik az életminőség.

A jelenlegi kezelések elsősorban az ébrenlét javítására és a kataplexia ellenőrzésére irányulnak, de nem befolyásolják a mögöttes patofiziológiát. Az Oveporexton (más néven TAK-861) az NT1 orexinhiány közvetlen kezelésére szolgál az orexin 2 receptor szelektív stimulálásával.

Yves Dauvilliers (Gui de Chauliac Kórház Montpellier, Franciaország) és munkatársai 2b fázisú vizsgálatának a The New England Journal of Medicine- benmájus 15-én online megjelent eredményei arra utalnak, hogy az orexin jelátvitel helyreállítása segíthet az 1-es típusú narkolepsziában szenvedő embereknek az ébrenlét egészséges egyénekre jellemző közel normális tartományainak eléréseben, és emellett pozitívan befolyásolja a betegség szélesebb spektrumát is.

A randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatba 112 felnőttet vontak be (átlagéletkor 34 év; 52% nő), akiknél poliszomnográfiával és többszörös alvási latencia vizsgálatával igazolták az NT1-et. A résztvevők kiindulási Epworth Sleepiness Scale (ESS) összpontszáma > 12 volt (normális ≤ 10), és a szűrés során hetente négy vagy több kataplexiás epizódot tapasztaltak. A résztvevők naponta egyszer vagy kétszer oveporextont kaptak 0,5 mg, 2 mg, dózisban, amelyet napi egyszeri 5 mg és 7 mg-ra titráltak, vagy placebót 8 héten keresztül.

Az elsődleges végpont a kiindulási értéktől a 8. hétig az átlagos alvási latencia (az elalváshoz szükséges idő) változása volt az ébrenlét fenntartása tesztben (MWT). A másodlagos végpontok közé tartozott az ESS összpontszámának változása a kiindulási értéktől a 8. hétig, a heti kataplexia aránya és a nemkívánatos események előfordulása.

Az oveporexton dózisok között az átlagos alvási latencia az MWT-n a kiindulási 3,6-5,6 percről a 8. hétre 16,5-30,7 percre nőtt, szemben a placebónál a kiindulási 6,1 percről a 8. hétre 4,7 percre történő változással. Az Oveporexton dózisfüggő, közel 14-27 perces javulást eredményezett az átlagos alvási latenciában - „jelentősen nagyobbat, mint a jelenleg elérhető narkolepszia-gyógyszereknél megfigyelt 2-12 perces átlagos javulás” - jelentették a vizsgálók. 8 hét elteltével az oveporextonnal kezelt betegek 37%-81%-ának átlagos alvási latenciája 20 perc vagy annál hosszabb volt, ami megegyezik az egészséges egyénekével.

Az ESS összpontszámok javulása is nagyobb volt, mint a jelenleg elérhető narkolepszia-gyógyszereknél megfigyelt javulás, az oveporextont kapó résztvevők 79%-ának (a napi kétszer 2 mg-ot kapók 95%-ának) pontszámai a 8. héten elérték a 10 pontos normatív küszöbértéket vagy az alá estek. Az átlagos ESS összpontszámok a kiindulási 18-19-ről a 8. hétre 4,8-8,9-re csökkentek, szemben a placebóval elért 18,6-ról 16,0-ra a 8. hétre történő változással.

A heti átlagos kataplexia-ráta a kiindulási értéken mért 15-31 epizódról a 8. hétre 2-10 epizódra csökkent, szemben a kiindulási értéken mért 23 epizódról a 8. hétre mért 9 epizódra a placebóval. A kataplexia gyakoriságának csökkenése minden oveporexton adagnál megfigyelhető volt, és a 8. héten a placebóval összehasonlítva a napi kétszer 2 mg-os adag és a 2 mg-os, majd 5 mg-os napi adag esetén elérte a szignifikanciát (korrigált P <,05 a placebóval szemben).

Az életminőség „klinikailag jelentős” javulását észlelték a Short Form-36 mentális és fizikai komponens összefoglaló pontszámai alapján az összes oveporexton-dóziscsoportban.

Nem meglepő módon az oveporexton leggyakoribb mellékhatása az álmatlanság volt, amely a vizsgálat időtartama alatt javult. Figyelemre méltó, hogy nem volt májkárosító hatás vagy vérnyomásváltozás.

Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság az oveporextont (TAK-861) áttörést jelentő terápiának minősítette a túlzott nappali álmosság kezelésére az NT1-ben. Az oveporexton globális 3. fázisú vizsgálatai jelenleg folyamatban vannak.

Az orexin agonisták teljesen újszerű módját jelentik az 1-es típusú narkolepszia kezelésének. Jelenleg nem rendelkezünk ezzel egyenértékű lehetőségekkel. Szerencsére számos vállalat fejleszt orexin agonistákat.

A Parkinson-kórban alkalmazott levodopához hasonlóan az orexin agonisták kifejezetten kompenzálni tudják a betegséget okozó orexinhiányt. A narkolepszia valamennyi eddig forgalomban lévő, elérhető  gyógyszere alternatív neurotranszmitter-útvonalakat használ a hiányzó orexin megkerülésére. Izgalmas a kilátás, hogy egy további kezelési lehetőséggel bővülhet ezen betegpopuláció terápiája.

Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2–Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405847