Jó eredményeket mutatott egy új, álmatlanság elleni hatóanyag

Az Allschwill (Svájc) székhelyű Idorsia Pharmaceuticals Ltd. március 10-én bejelentette, hogy fázis III vizsgálati eredményekre támaszkodva az FDA új gyógyszerjelölti státuszba (NDA; New Drug Application) vette daridorexant hatóanyagú készítményét, inszomnia indikációban. Az Idorsia március 2-án Európában is benyújtotta engedélykérelmét. Az Egyesült Államokban sikeres engedélyezési eljárás esetén a gyógyszer 2022 első felében már piacra kerülhet.

A hatóanyagról

A daridorexant egy kettős hatású (duál) orexin receptor antagonista (DORA), korábban nemorexant néven volt ismert. Eredetileg az Actelion Pharmaceuticals fejlesztése (ezt a vállalatot a Janssen [Johnson&Johnson] vásárolta fel 2017-ben egy 30 milliárd dolláros üzlet keretében), és az Idorsia az Actelion kutatás-fejlesztési részlegének alapjain önállósította magát a cégalapító, Jean-Paul Clozel vezetésével. Az ébrenlét és az alvás szabályozása az agyban bonyolult neurológiai folyamat, melynek egyik kulcsszereplője az ébrenlét fenntartásáért felelős, csak 1998-ban felfedezett orexin rendszer. Az orexin neuropeptideknek két típusa létezik, az orexin A és B, amelyek az OX1R és OX2R receptorokon keresztül hatnak. Normál esetben az orexin neuropeptidek szintje nappal fokozatosan növekszik, majd éjszaka lecsökken. A rendszer túlzott aktivitása az inszomnia egyik fontos kiváltó oka – ezeknek a peptideknek a blokkolásával hat a daridorexant. A globális gyógyszerpiacon két, jelenleg is engedélyezett DORA hatásmechanizmusú készítmény van forgalomban, az egyik a Merck gyógyszere, a Belsomra (szuvorexant), amelyet az FDA már 2015-ben engedélyezett elég komoly figyelmeztetésekkel, másik pedig az Eisai készítménye, a 2020 decemberében FDA-engedélyt kapott Dayvigo (lemborexant).

A klinikai vizsgálatokról

A daridorexant hatásosságát és biztonságosságát két fázis III klinikai vizsgálatban értékelték. Mindkét vizsgálat 3 hónap időtartamú volt, amelyet hosszú távú kettős-vak kiterjesztett utánkövetési időszak követett. A multicentrikus vizsgálatokba 18 ország több mint 160 vizsgálóhelyének 1850 betegét vonták be. Mivel az álmatlanság az életkor előrehaladtával egyre gyakoribbá válik, a bevont betegek 40%-a 65 éves vagy idősebb volt. Egyes becslések szerint az inszomnia valamely formája csak az Egyesült Államokban 25 millió embert érint. A placebo-kontrollos vizsgálatokban a daridorexant három különböző dózisának (10, 25 és 50 mg) alkalmazását értékelték az alvási és ébrenléti funkcionális paraméterek vizsgálatával objektív (alváslaboratóriumban poliszomnográffal) és szubjektív (betegek által kitöltött kérdőívek, naplók) módon. Az 1850 betegből a 40 hetes kiterjesztett vizsgálati időszakba 800 beteget válogattak be, és az eredmények szerint a leghatásosabbnak az 50 mg-os adag bizonyult, amelyet a 25 mg-os követett, míg a 10 mg-os dózisnak csak marginális hatása volt. Az 50 mg-os adag konzisztens és szignifikáns javulást okozott a nappali funkcionalitás minden területén: a betegek sokkal energikusabbnak, kevésbé álmosnak érezték magukat, és jobb éberségi, kognitív működési és hangulati-közérzeti pontszámokat jelentettek. A készítményt a betegek általában jól tolerálták, a leggyakrabban jelentett mellékhatások között fejfájás, aluszékonyság, kimerültség, szédülés és émelygés fordult elő, de például aluszékonyság a a szer hatására a placebónál tapasztalt gyakorisággal egyező mértékben fordult elő. Különös érdeklődésre számot tartó mellékhatások, mint például az orexinhiánnyal összefüggésbe hozható narkolepszia igen ritka volt, és alvási paralízis és hallucináció is csak izolált esetekben fordult elő.

Az inszomnia kezelésére szánt gyógyszerek általában lassan kerülnek piacra, és vizsgálatuk, valamint gyártásuk is meglehetősen nehéz, ráadásul a gyógyszerfelügyeleti hatóságok nagyon szigorúan szabályozzák felhasználásukat, mivel addiktív szereknek minősülnek. Nem csak a Merck Belsomrája kapott a dobozára az FDA-től fekete keretes figyelmeztetést (abúzus kockázata), hanem több más, elterjedten használt készítmény is (Lunesta, Ambien, Sonata).

Az inszomniáról

Az inszomnia (alvási elégtelenség) az orvosi praxisban észlelhető egyik leggyakoribb tünetcsoport, amely mögött számos életmódbeli tényező, ugyanakkor számos testi betegség vagy mentális zavar is állhat. A felnőttkori inszomnia általános kritériumai a Nemzetközi Alvástársaság diagnosztikus rendszere szerint (ICSD-2) az alábbiakban foglalhatók össze:

A. Az elalvásnak vagy az alvás fenntartásának zavara, vagy korai ébredés, vagy rendszeresen nem pihentető, gyenge minőségű alvás

B. A fenti alvási nehézségek a megfelelő alvási lehetőség és megfelelő alvási körülmények ellenére is fennállnak

C. Az éjszakai alvási nehézségek mellett legalább egy fennáll az alábbi nappali tünetekből:

• Fáradtság vagy rossz közérzet

• A figyelem, a koncentrálóképesség, vagy a memória romlása

• Szociális, munkahelyi vagy iskolai teljesítményromlás

• Hangulatzavar vagy irritábilitás

• Nappali álmosság

• Az energiaszint, a motiváció vagy a kezdeményezőkészség csökkenése

• Hibák és/vagy balesetek a munkahelyen vagy vezetés közben

• Feszültség, fejfájás vagy gasztrointesztinális tünetek az alvászavarral kapcsolatban

• Aggodalmak és félelmek az alvással kapcsolatban

Az egyes inszomnia altípusok a fentieken kívül egyéb járulékos tünetekkel is kiegészülnek, és az alvászavarok újabb szemlélete szerint az alvási nehézségek mellett legalább olyan fontosak a nappali tünetek is (helyesebb tehát alvás-ébrenléti zavarról beszélni).

Az éjszakai és nappali tünetek arányát, valamint az okozott életminőség-romlást erősen befolyásolja a tünetek időtartama: a DSM-IV TR szerint az egy hónapnál rövidebb ideig tartó eseteket átmeneti inszomniának, az egy hónapnál hosszabb ideje fennálló tüneteket perzisztens inszomniának nevezzük. A perzisztens inszomnián belül megkülönböztetünk szubakut (3-6 hónapnál rövidebb ideig tartó) vagy krónikus (az előbbinél hosszabb ideig fennálló) inszomniát. Különböző nagy elemszámú epidemiológiai felmérések szerint a felnőtt lakosság kb. egyharmadának (34%) vannak inszomniás panaszai. A krónikus inszomnia egy éves prevalenciája körülbelül 10%. Az inszomnia gyakorisága a életkorral nő, különösen a hatodik évtizedtől. Az inszomnia számos heterogén okra vezethető vissza (életmód, stressz, pszichiátriai, neurológiai vagy belgyógyászati betegségek), ezek feltárása kulcskérdés a sikeres terápia szempontjából. Megfelelő differenciáldiagnosztikai ismeretekkel az esetek jelentős számban sikeresen és könnyen kezelhetők az alapellátásban is, csak kisebb hányaduk igényel alvás-specialistát.

Az inszomniás panaszok sikeres kezelése három terápiás modalitás rugalmas kombinációján alapul:

1. A pszichiátriai vagy fizikai alapbetegségek kezelése szekunder inszomniák esetén  illetve az esetleges kiváltó okok kezelése primer pszichofiziológiai inszomniák esetén (pl stressz, nem megfelelő alváshigiéné, rendszertelen életmódból fakadó töredezett cirkadián ritmus)

2. Nem gyógyszeres kezelési módok (kognitív viselkedésterápia, alváshigiénés tanácsadás, fényterápia, alváskorlátozás/megvonás) – Erről részletesebben az alábbi cikkünkben írtunk: A tartósan fennálló inszomnia nem gyógyszeres kezelése

3. Gyógyszeres kezelés

Amennyiben háttérbetegség, vagy befolyásolható kiváltó ok azonosítható, ennek kezelése elsődleges jelentőségű. Ilyenkor – amennyiben lehetséges, és az alapbetegség kezelését nem zavarja – az inszomniát mint külön tünetet célzottan is kezelni kell. Részletesebben lásd korábbi cikkünket: Az alvási elégtelenség gyógyszeres kezelése

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA Accepts the New Drug Application for Review of Idorsia’s Daridorexant for the Treatment of Adult Patients with Insomnia

Study to Assess the Efficacy and Safety of ACT-541468 in Adult and Elderly Subjects With Insomnia Disorder

A Study to Assess the Effect of Single Doses of Daridorexant on Electrocardiogram Parameters in Healthy Subjects

Daridorexant, a novel dual orexin receptor antagonist, delivers significant improvement in sleep parameters and daytime function for patients with insomnia disorder

Idorsia submits European marketing authorisation application for daridorexant for the treatment of adult patients with insomnia

Daridorexant Phase 3 results in insomnia presented at SLEEP 2020

Idorsia announces positive results in the first Phase 3 study of daridorexant with improved overall sleep and daytime performance of patients with insomnia

Idorsia to debut at the 39th J.P. Morgan Healthcare Conference – Major catalysts expected in the near-term – Daridorexant NDA submitted to the US FDA

Idorsia Japan confirms daridorexant dose response in Japanese patients with insomnia – preparation for a local registration program advancing

Inszomnia –A leggyakoribb alvászavar

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja - A fenőttkori inszomnia kezelési lehetőségei

Second PhIII study for Idorsia's sleep drug returns positive results, but also raises new questions

Idorsia's rival to Merck's insomnia drug clears phase 3 test