A TREM2 stabilizálása – potenciális stratégia Alzheimer-kórban

A TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2)-nek nevezett gént számos neurodegeneratív betegség kialakulásával hozzák összefüggésbe: ilyen például az Alzheimer-kór, a frontotemporális lobáris degeneráció, a Parkinson-betegség vagy a ritkább Nasu−Hakola-betegség. Nemrégiben a gén egy ritka mutációjáról derült ki, hogy fokozza az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát.

A közelmúltban két munkacsoport egymástól függetlenül arról számolt be az EMBO Molecular Medicine című lapban, hogy felfedezték a mutáció mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat. A most közzétett adatok rávilágítanak a TREM2 normális agyműködésben betöltött szerepére, ezen túlmenően új terápiás célpontok lehetőségét vetik fel az Alzheimer-kór kezelésében.

A szerzők emlékeztetnek arra, hogy az Alzheimer-kór jellegzetessége – más neurodegeneratív kórképekhez hasonlóan −, hogy speciális fehérje rakódik le az agyban. Normális körülmények között ez ellen az agy specifikus immunsejtjei, a mikroglia sejtek veszik fel a harcot oly módon, hogy körülveszik a toxikus fehérjét. Az agy öregedésével azonban a mikrogliasejtek száma megfogyatkozik, és a megmaradt sejtek többé már nem képesek ellensúlyozni a toxikus anyag hatását.

A TREM2 a mikroglia aktív génje, mely biztosítja a sejtek protektív funkcióját. A protein megfeszíti a mikroglia sejtek membránját, és azt külső régióként használja a toxikus proteinaggregátumok okozta sejtpusztulás és lipidváltozások detektálására. Ennek következtében a TREM2 két részre hasad. A külső rész leválik a proteinről és felszabadul, míg a sejtmembránban maradó rész lebomlik. A TREM2 funkciójának pontosabb megértéséhez a kutatócsoport ezt a hasítási folyamatot tanulmányozta alaposabban. A német, brit és kanadai kutatók különböző technológiai módszerek alkalmazásával először a proteinlebomlást lokalizálták, és annak helyét a 157-es aminosavnál jelölték meg. A 157-es aminosav eddig sem volt ismeretlen, hiszen kínai kutatók a közelmúltban egy mutációt fedeztek fel pontosan ebben a régióban, melyet p.H157Y-ként neveztek el és az Alzheimer-kór kockázatát fokozó tényezőként jelöltek meg.

A fentieket egybevetve, a megfigyelések arra utalnak, hogy p.H157-mutáció eseteiben a proteinhasítás folyamata zavart szenved, és ez az eltérés segíti elő a betegség kialakulását.

Következő lépésként a szerzők közelebbről is megvizsgálták a p.H157-mutáns fehérje biokémiai tulajdonságait. Azt találták, hogy mutáció esetén a hasítás gyorsabban következik be, mint a protein szabályos formájában. Tekintettel arra, hogy a TREM2-mutációk többsége befolyással van a fehérjetermelésre, a p.H157 mögötti mechanizmus némiképpen különböző lehet. A p.H157-mutáció megengedi ugyan, hogy a fehérje szabályosan létrejöjjön és transzportálódjon a mikroglia sejtek felszínére, ott azonban a hasítás túlságosan gyorsan megy végbe. A végeredmény azonban minden esetben ugyanaz: túlságosan kis mennyiségű TREM protein van jelen a mikroglián.

„Ez arra utal, hogy ha a TREM2-t úgy sikerül stabilizálni, hogy kevésbé legyen érzékeny a hasítással szemben, akkor működőképes terápiás stratégiához juthatunk el” – állítják a szerzők.