Forradalmian új készítmény uveális melanóma kezelésére
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte az uveális melanóma kezelésére szolgáló Kimmtrak (tebentafusp) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) február 21-24-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg az uveális melanóma kezelésére szolgáló Kimmtrak (tebentafusp, 100 µg/0,5 ml koncentrátum intravénás infúzióhoz) készítménnyel szemben (kérelmező: Immunocore Ireland Limited). A teljes indikáció szerint a Kimmtrak monoterápiában alkalmazható felnőtt betegek humán leukocita antigén (HLA) A*02:01 pozitív irreszekábilis vagy áttétes uveális melanómájának kezelésére. A készítményt kizárólag onkológiai készítmények kezelésében jártas és citokinvihar kezelésére felkészült orvos használhatja, kizárólag olyan környezetben, ahol újraélesztéshez alkalmas felszerelés azonnal hozzáférhető.
Az Egyesült Államokban az FDA 2021. január 25-én már engedélyezte a készítményt azonos márkanéven, a Project Orbis program keretében. Ezt a kezdeményezést 2019-ben az FDA Oncology Center of Excellence (Onkológiai Kiválósági Központ) hívta létre, és lényege, hogy egy onkológiai készítmény jóváhagyása során az USA, Kanada és Ausztrália hatóságai összehangoltan, együttműködve járnak el a programba bevont szerek esetében, így a pozitív vélemény (ún. szimultán döntés) mindhárom országban engedélyezést, de legalábbis korai hozzáférést jelent. A készítmény 2020 novemberében áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést kapott az amerikai gyógyszerügyi hatóságtól, korábban pedig ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) elismerést is kapott. A Kimmtrak hatásosságát az FDA az RTOR kezdeményezés keretében vizsgálja, ez az Onkológiai Kiválósági Központ egyik pár éve megkezdett programja. Valós idejű onkológiai felülvizsgálatot jelent, melynek célja egy hatékonyabb felülvizsgálati folyamat feltárása annak biztosítása érdekében, hogy a biztonságos és hatékony kezelések a lehető leghamarabb a betegek rendelkezésére álljanak, miközben az adatok és elemzések szabványosítása, valamint a kérelmezővel való korai iteratív együttműködés révén folyamatosan fenntartja illetve javítja az ellenőrzés minőségét.
A hatóanyagról
A Kimmtrak hatóanyaga, a tebentafusp (ATC kód: L01) egy bispecifikus affinitású antineoplasztikus hatású fúziós protein, mely hatásmechanizmusát úgy fejti ki, hogy segíti a szervezet immunsejtjeit minél közelebb, azaz az érintett sejteken belülre kerülni a daganatokhoz, hogy megtámadhassák azokat. A hatóanyag aktiválja és az uveális melanóma tumorsejtjeinek felszínén elhelyezkedő egyik gp100 peptidhez irányítja a CD3 T-sejteket, ami a tumorsejtek líziséhez vezet. A molekula az Immunocore saját fejlesztése, egyben az első olyan hatóanyag, amely a vállalat szabadalmaztatott ImmTAC technológiai platformjának eredménye. Az ImmTAC (Immune mobilising monoclonal TCRs Against Cancer) molekuláknak nevezett bispecifikus biológiai készítmények egy teljesen új gyógyszerosztályba tartoznak. A molekulák célja, hogy az immunrendszert átirányítsák a rákos sejtek felismerésére és elpusztítására. Az ImmTAC molekulák olyan szolubilis TCR-ek (T-cell receptors, azaz T-sejt receptorok), amelyeket úgy terveztek, hogy ultra-nagy affinitással felismerjék az intracelluláris rákellenes antigéneket, és szelektíven elpusztítsák a rákos sejteket egy anti-CD3 immunaktiváló effektor funkció révén. A T-sejtek emberi daganatokba való beszivárgásának bizonyított mechanizmusa alapján az ImmTAC hatásmechanizmusa magában hordozza a hematológiai és szolid tumorok kezelésének lehetőségét, függetlenül a mutációs terheléstől vagy az immunrendszer infiltrációjától, beleértve az alacsony mutációs rátájú, immunológiailag "hideg", azaz nehezen észlelhető tumorcélpontokat is.
Az uveális melanómáról
Az uvea melanómája a szem leggyakoribb primer malignus tumora felnőttkorban. Viszonylag ritka daganat, de emberekben a második leggyakoribb primer melanóma: előfordulása évi 5-11/egymillió, a fehérbőrű populációban (világos bőrszín és világos szemszín) gyakoribb. Ennek alapján Magyarországon évi 50-70 új uveális melanóma eset várható, pontos számokkal azonban sajnos nem rendelkezünk, annak ellenére, hogy 1999 óta gyűlnek a Nemzeti Rákregiszterhez eljuttatott adatok.
A betegség megjelenése során a tumorok az íriszben (4%), a csillószőrtestben (6%) de leggyakrabban az érhártyában (90%) találhatók. Az uveális melanóma hajlamosító tényezői közé tartozik a világos bőr, a világos szemszín, a barnulásra való képtelenség, az ocularis vagy az oculodermalis melanocitózis, a bőrt, íriszt vagy az érhártyát érintő anyajegyek, valamint a BRCA1-asszociált protein 1 mutáció. Jelenleg a legelterjedtebb első vonalbeli kezelési lehetőségek e rosszindulatú daganat esetében a reszekció, a sugárterápia és az enukleáció (a szem műtéti eltávolítása). A sugárterápiának két fő típusa van: a plakkos brachiterápia (jód-125, ruténium-106, palládium-103 vagy kobalt-60) és a teleterápia (protonnyaláb, héliumion vagy sztereotaxiás sugársebészet cyberkéssel, gammakéssel vagy lineáris gyorsítóval). A sugárkezelés alternatívája az enukleáció. Bár ezekkel a terápiákkal kielégítő helyi betegségkontroll érhető el, a melanómás betegek hosszú távú túlélési aránya továbbra is alacsony, és nagy a májáttétek kialakulásának kockázata. Az elmúlt néhány évben előrelépés történt a korai diagnózisban, és a remények szerint a túlélési arányok javulhatnak a kisebb tumorok kezelésével. Mint sok más rákos megbetegedés esetében, a korai felismerés és a korai kezelés is döntő fontosságú lehet a hosszú távú túlélés szempontjából. Ezek a klinikai megfigyelések felhívták a figyelmet arra, hogy kielégítetlen orvosi igény van a szemen lévő kis melanocitás elváltozások vagy kis melanómák korai kezelésére a helyi betegségkontroll és a látás megőrzése érdekében, az áttétek megelőzésének lehetőségével és a betegek teljes túlélésének javításával – többek között ezért is adott meg az FDA a készítménynek minden olyan lehetséges minősítést, mely az engedélyezési folyamatot gyorsíthatja, és a gyógyszert a betegek számára minél előbb elérhetővé teheti.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
A Kimmtrak hatásosságát a 378 áttétes uveális melanómában szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus IMCgp100-202 (NCT03070392) klinikai vizsgálatban értékelték. A betegeknek HLA-A*02:01 genotípus pozitívnak kellett lenniük, amelyet egy központi teszttel határoztak meg. A betegek kizárásra kerültek, ha korábban szisztémás kezelést vagy lokalizált, májra irányuló terápiát alkalmaztak, de az oligometasztatikus betegség korábbi sebészi eltávolítása megengedett volt. A klinikailag jelentős szívbetegségben vagy tüneteket okozó, kezeletlen agyi metasztázisokban szenvedő betegek szintén kizárásra kerültek.
A betegeket 2:1 arányban randomizálták tebentafuspra (n=252) illetve a vizsgáló által választott standard kezelésre (n=126, pembrolizumab, ipilimumab vagy dakarbazin). A tebentafusp hatóanyagú készítményt a betegek hetente, intravénás infúzióval kapták, az első napon 20 µg-ot, a nyolcadik napon 30 µg-ot, a tizenötödik napon és minden további héten 68 µg-ot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A fő hatásossági mérőszám, egyben az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS, overall survival) volt, a másodlagos végpontok között pedig a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS; progression-free survival) is szerepelt. Az eredmények szerint az OS medián időtartama 21,7 hónap volt (95% CI: 18,6 és 28,6 hónap) a tebentafusp készítménnyel kezelt betegcsoportban, míg 16 hónap a vizsgálók által választott készítménnyel kezelt karon (95% CI: 9,7 és 18,4 hónap). A PFS medián időtartama 3,3 hónap volt a tebentafusp, és 2,9 hónap a standard kezelésben részesülő karon.
A Kimmtrak használata során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások (≥30%) a citokinvihar, kiütés, láz, viszketés, fáradtság, hányinger, hidegrázás, hasi fájdalom, ödéma, alacsony vérnyomás, száraz bőr, fejfájás és hányás voltak. A leggyakoribb laboratóriumi eltérések (≥50%) a csökkent limfocitaszám, az emelkedett kreatinin, glükóz, aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz, valamint a csökkent hemoglobin és foszfátszint voltak.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a februári ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
EMA positive opinion: Kimmtrak (tebentafusp)
New medicine for rare type of eye cancer
Uveális melanomák retrospektív vizsgálatának tapasztalatai
FDA approves tebentafusp-tebn for unresectable or metastatic uveal melanoma
Safety and Efficacy of IMCgp100 Versus Investigator Choice in Advanced Uveal Melanoma
Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma
