Génterápia ritka, örökletes simaizom-rendellenességben

A Circulation folyóiratban május 16-án jelent meg a UT Southwestern Medical Center kutatóinak cikke, amelyben arról tudósítanak, hogy preklinikai modellben génszerkesztéssel sikerült megakadályozniuk egy ritka simaizom-betegség, a multiszisztémás simaizom-diszfunkció szindróma (MSDMS) tüneteinek kialakulását. A közzétett eredmények a jövőben hatásos génterápiák kifejlesztéséhez vezethetnek ebben a kórképben és más, a simaizomsejteket érintő örökletes betegségeknek a kezelésében.

“A génszerkesztést már alkalmazták egyéb betegségek kezelésében, de örökletes érrendszeri betegségek, különösen a simaizomsejtek in vivo megcélzása terén még mindig új területnek számít. Megközelítésünk előrelépést jelent a területen, mivel funkcionális korrekciót mutat be egy olyan sejttípusban, amelyről köztudott, hogy rendkívül nehéz célba venni” – nyilatkozta Eric Olson, a cikk első szerzője.

Az Egyesült Államokban kevesebb mint 1000 ember szenved MSDMS-ben: a betegséget a simaizmok súlyos rendellenességei jellemzik, és már gyermekkortól kezdve problémák alakulnak ki a tüdőben, a gyomor-bélrendszerben, a vesékben, a hólyagban és a szemekben. Emellett jelentősen hajlamosabbak az aorta aneurizmákra is.

Mivel az MSMDS-t gyakran egyetlen nukleotid mutációja okozza – vagyis a genetikai kód egyetlen betűjének kóros változása az ACTA2 génben –, a génterápia elméletileg gyógyulást hozhatna a betegek számára. Az eddig kifejlesztett génterápiás eljárások azonban még nem voltak képesek sikeresen, szelektíven megcélozni a simaizomszöveteket.

A lehetséges megoldás keresése érdekében a kutatók egy úgynevezett bázisszerkesztési stratégiát alkalmaztak – ez a CRISPR génszerkesztési módszer egy változata, amely célzott molekuláris mechanizmust használ a genetikai kód egy adott betűjének egy másikra cserélésére, így a mutáns gént egészséges formájává alakítva. A kutatók ezt a megközelítést először mutáns ACTA2-t hordozó emberi simaizomsejtekben tesztelték. Miután a bázisszerkesztő komponenseket bejuttatták a Petri-csészékben növekvő mutáns sejtekbe, a tudósok kimutatták, hogy az ACTA2 betegséget okozó mutáns változatát sikerült kijavítani. Ez a kezelés megszüntette a mutáns sejtekben megfigyelhető kóros jellemzőket, beleértve a kontrakcióra való képtelenséget, a sejtek túlzott mértékű osztódását és vándorlását.

Bár ez a génszerkesztési stratégia laboratóriumi körülmények között, sejteken alkalmazva sikeresnek tűnt, a kutatók sejtették, hogy az egész szervezetre alkalmazni sokkal nehezebb lesz, mert a bázisszerkesztő mechanizmusnak kifejezetten a simaizomsejtekben kell működnie.

Ennek a célnak az elérése érdekében egy promótert alkalmaztak, vagyis egy olyan DNS-fragmentumot, amely biztosítja, hogy a gének a megfelelő sejttípusban fejeződjenek ki. Azok az egér modellszervezetek, amelyek az MSMDS-ért felelős humán ACTA2 mutációt hordozták, és születésük után három nappal kapták meg a bázisszerkesztő komponenseket, egészségesek maradtak, míg a kezeletlen egereknél a jellemző tünetek jelentkeztek, többek között megnagyobbodott hólyag és vese, tágult vékonybél és meggyengült falú aorta.

Ez a stratégia hatékony lehet a betegség korai szakaszában lévő emberek kezelésében is – a kutatók remélik, hogy ezt a megközelítést végül klinikai vizsgálatokban is tesztelni fogják. A következő lépés annak vizsgálata lesz, hogy a génszerkesztési eljárás visszafordíthatja-e az MSMDS tüneteit azok kialakulását követően is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Gene editing treats smooth muscle disease in preclinical model

Genomic Editing of a Pathogenic Mutation in ACTA2 Rescues Multisystemic Smooth Muscle Dysfunction Syndrome in Mice

Irodalmi hivatkozás:

Qianqian Ding et al, Genomic Editing of a Pathogenic Mutation in ACTA2 Rescues Multisystemic Smooth Muscle Dysfunction Syndrome in Mice, Circulation (2025). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074218