Génterápia frontotemporális demenciában

A Science Translational Medicine folyóiratban június 5-én jelent meg a Ludwig Maximilian University of Munich (LMU) kutatóinak cikke, amelyben a frontotemporális demencia terápiájában elért sikerekről számoltak be – egyelőre állati modellszervezeteken és sejtkultúrás tenyészetekben. A frontotemporális demencia egy jelenleg gyógyíthatatlan betegség, amely memóriavesztést, beszédzavarokat és személyiségváltozásokat okoz. Az esetek 5-12%-ában a progranulin fehérje szintjének csökkenése váltja ki a betegséget. Ez a fehérjék lebontásának hiányosságaihoz vezet, ami oldhatatlan toxikus proteinek lerakódását eredményezi. Ez az agyban bekövetkező gyulladást, az idegsejtek elhalását és a központi idegrendszer ehhez társuló súlyos funkcionális zavarait eredményezi.

A frontotemporális demencia az esetek akár 40%-ában öröklődő rendellenesség: a jellemző genetikai mutációt hordozó személyeknél elkerülhetetlenül kialakul a betegség. Az LMU Orvostudományi Karának és a Német Neurodegeneratív Betegségek Központjának (DZNE) kutatói a San Francisco székhelyű Denali Therapeutics céggel szorosan együttműködve most egy olyan génterápiás megközelítést dolgoztak ki, amely lehetővé teszi a hiányzó fehérje pótlását az agyban.

“A progranulint termelő gént egy vírusvektor genomjába illesztetettük be” - nyilatkozta Dr. Anja Capell, az LMU kutatója, a cikk első szerzője. Ezután a csoport a génmódosított vírusokat egérmodellek véráramába fecskendezte. “A vírus a májsejteket vette célba, amelyek ezután nagy mennyiségben termeltek progranulint, és azt a vérbe juttatták. Ezzel a megközelítéssel elkerülhető volt, hogy a vírusokat közvetlenül az agyba fecskendezzük, ami súlyos mellékhatások kockázatával járna. Ahhoz, hogy ez a perifériás megközelítés működjön, még egy dolog kellett: valahogy, egy ügyes trükkel át kellett jutni a vér-agy gáton, amely általában blokkolja a molekulák vér és agy közötti cseréjét. Ehhez a Denali Therapeutics fejlesztett ki egy új módszert, ami lehetővé tette gáton keresztül történő viszonylag hatékony szállítást.”

“Miután egy alkalommal beadtuk a vírust, ellenőriztük, hogy a tünetek enyhültek-e” - fejtette ki Dominik Paquet professzor, a cikk egyik szerzője. Hamarosan kiderült, hogy a fehérje-lebontás hiányosságai, az oldhatatlan, toxikus fehérjék lerakódása, az agyi gyulladás, a mozgászavarok és a neuronok pusztulásának mértéke mind jelentős mérséklődést mutatott.

A következő lépésben a kutatók őssejtmodellekben vizsgálták, hogy ez a megközelítés embereken is alkalmazható lesz-e. Az eredmények szerint itt is jelentősen csökkentek a betegség tünetei, ami bizonyítékul szolgált arra, hogy a frontotemporális demencia azon formái, amelyeket a progranulin hiánya okoz, ezzel a génterápiával kezelhetők.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New therapeutic approach for frontotemporal dementia uses modified viruses to replace a missing protein in the brain

Peripheral expression of brain-penetrant progranulin rescues pathologies in mouse models of frontotemporal lobar degeneration

Irodalmi hivatkozás:

Marvin Reich et al, Peripheral expression of brain-penetrant progranulin rescues pathologies in mouse models of frontotemporal lobar degeneration, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj7308